文献分享：解析嗅球-内侧隔膜光遗传环路在肥胖治疗中的应用
2025-09-05 来源:本站 点击次数:42重要发现
01光纤光度钙成像技术
通过病毒载体将GCaMP6s钙指示剂特异性表达于MSVGLUT2神经元，采用400μm光纤耦合双波长激光（405nm/465nm），实时捕捉食物气味诱发的钙瞬变：
关键技术突破：
20Hz低通滤波消除运动伪影（Methods）
ΔF/F算法定量神经元激活强度（峰值Z-score=2.5）
通过Tbx21GCaMP6f转基因小鼠，对嗅球 mitral/tufted cells（MTCs）进行150μm深度体成像：
分辨率优势：
5ms脉宽激光精准解析嗅球神经元发放模式
仅14.7% MTCs响应食物气味
03闭环光遗传干预
基于自然嗅探节律设计光刺激参数（20Hz，5ms脉宽）：
核心机制：
ChR2特异性表达于Tbx21+ MTCs
473nm蓝光激活使瘦鼠进食量下降24%
发展历程
01概念提出阶段（2003-2013）
2005：首例光敏通道ChR2应用于神经元操控（Boyden等）
2013：GCaMP6钙指示剂问世（Chen等），灵敏度提升7倍
02仪器迭代阶段（2014-2021）
2017：微型化光纤光度计实现自由行为记录（Methods）
2021：闭环光遗传系统整合实时行为反馈
03临床转化阶段（2022-2025）
2024：GLP-1研究证实预摄食调控价值（Kim等）
2025：本研究实现肥胖模型通路功能重建
创新与亮点
01肥胖中的光调控失效
高脂饮食诱发嗅球代谢紊乱：
临床级证据：
食物气味激活MS信号消失（pS6-IR下降68%，P<0.001）
光遗传刺激无法抑制进食（AUC P=0.83）
便携式嗅觉刺激装置研发（基于嗅觉室原理）
深部光学刺激替代DBS手术方案
总结与展望
01临床转化壁垒
穿透深度限制：蓝光在脑组织穿透<2mm，需开发红移光敏蛋白
闭环控制瓶颈：现有系统延迟＞50ms，难匹配毫秒级神经响应
02未来发展方向
本研究通过多学科技术融合，首次绘制出"食物气味→嗅球→内侧隔膜"的神经环路图谱，揭示其在启动预期性饱腹中的核心作用。该通路在肥胖中的功能障碍提示其可能是代谢疾病的关键治疗靶标。
未来研究需进一步解析：1）MSVGLUT2神经元下游效应网络 2）气味分子结构与该通路激活的构效关系 3）人类嗅觉-代谢轴在肥胖中的作用。本发现为开发基于气味调控的非侵入性肥胖干预策略奠定了理论基础，有望开辟代谢疾病诊疗新路径。
论文信息声明：本文仅用作学术目的。
Bulk J, Schmehr JN, Ackels T, de Oliveira Beleza R, Carvalho A, Gouveia A, Rigoux L, Hellier V, Cremer AL, Backes H, Schaefer A, Steculorum SM. A food-sensitive olfactory circuit drives anticipatory satiety. Nat Metab. 2025 Jun;7(6):1246-1265.
DOI:10.1038/s42255-025-01301-1.