静脉内皮细胞通过EPAS1信号通路驱动病理性血管重塑机制研究
2025-09-02 来源:本站 点击次数:71慢性脑低灌注是血管性痴呆的核心病理机制，但其诱发脑血管损伤的具体通路尚不明确。2025年7月发表于Nature的研究《Chronic cerebral hypoperfusion induces venous dysfunction via EPAS1 regulation in mice》中，Vanessa Kristina Wazny、Aparna Mahadevan、Christine Cheung等团队通过小鼠双侧颈动脉狭窄（BCAS）模型模拟脑血流不足，结合单细胞转录组和活体成像技术，首次揭示静脉内皮细胞通过EPAS1信号通路驱动病理性血管重塑。研究发现低氧条件下静脉细胞特异性激活发育性血管生成程序，导致血管结构异常、微胶质细胞激活及认知功能下降。
前额叶皮层内皮细胞单细胞测序发现：
BCAS组静脉/静脉毛细血管内皮细胞比例显著增加；
EPAS1（缺氧诱导因子HIF-2α）在静脉细胞中特异性高表达，激活胚胎发育通路（ID1、KDR等基因）；
基因富集分析显示静脉细胞中血管生成（GO:0001525）、细胞迁移（GO:0016477）通路异常活跃。
03EPAS1靶向治疗的成像验证
使用小分子抑制剂PT2385阻断EPAS1后：
显微成像显示BCAS诱导的血管密度增加和静脉芽生完全逆转；
双光子显微技术捕获到静脉周围微胶质细胞激活减少，脑血流恢复至基线水平；
人类静脉内皮细胞在1%低氧模型中重现EPAS1核转位，而PT2385可抑制其管腔形成能力。
单细胞空间转录组结合活体血管三维重构实现“分子-结构”双维度验证；
流式细胞术量化人类循环内皮细胞（CECs），证实静脉损伤标志物ACKR1+ CECs与白质病变、执行功能障碍显著相关，实现无创诊断。
03临床价值：精准干预策略
PT2385治疗：
逆转血管畸形和神经炎症，为EPAS1靶向药物提供首个脑保护证据；
提出“静脉正常化”新策略，突破当前血管性痴呆仅对症治疗的局限。
声明：本文仅用作学术目的。
Wazny VK, Mahadevan A, Nguyen N, Wee H, Vipin A, Lam T, Tay KY, See JX, Sandhu G, Leow YJ, D'Agostino G, Graf M, Sivakumar A, Lin S, Phuc NCT, Chen JXY, Langley SR, Ang LT, Loh KM, Kandiah N, Augustine GJ, Cheung C. Chronic cerebral hypoperfusion induces venous dysfunction via EPAS1 regulation in mice. Nat Commun. 2025 Jul 8;16(1):6302.
重要发现
01静脉血管的异常重塑与光学成像证据
研究团队通过激光多普勒血流仪监测BCAS小鼠脑血流动态，发现术后血流降至基线60%-70%。
三维血管成像技术（500 kDa FITC-葡聚糖标记）结合α平滑肌肌动蛋白（αSMA）免疫荧光染色显示：
静脉血管在术后10天率先出现血管新生（芽生增加2.1倍），60天后管腔直径显著扩张；
动脉血管表现为延迟性重塑（术后60天才出现芽生），伴随管腔收缩。
内皮型一氧化氮合酶（eNOS）成像进一步证实静脉血管的主动扩张特性，揭示其代偿性血流调节机制。
前额叶皮层内皮细胞单细胞测序发现：
BCAS组静脉/静脉毛细血管内皮细胞比例显著增加；
EPAS1（缺氧诱导因子HIF-2α）在静脉细胞中特异性高表达，激活胚胎发育通路（ID1、KDR等基因）；
基因富集分析显示静脉细胞中血管生成（GO:0001525）、细胞迁移（GO:0016477）通路异常活跃。
03EPAS1靶向治疗的成像验证
使用小分子抑制剂PT2385阻断EPAS1后：
显微成像显示BCAS诱导的血管密度增加和静脉芽生完全逆转；
双光子显微技术捕获到静脉周围微胶质细胞激活减少，脑血流恢复至基线水平；
人类静脉内皮细胞在1%低氧模型中重现EPAS1核转位，而PT2385可抑制其管腔形成能力。
创新与亮点
01突破性发现：静脉内皮的特异性机制
本研究首次揭示脑低灌注损伤的静脉中心性：
发现静脉内皮通过EPAS1重启胚胎期血管生成程序，解释其“早期响应-慢性重塑”特性；
颠覆传统动脉主导的缺血研究范式，为血管性痴呆提供新靶点。
单细胞空间转录组结合活体血管三维重构实现“分子-结构”双维度验证；
流式细胞术量化人类循环内皮细胞（CECs），证实静脉损伤标志物ACKR1+ CECs与白质病变、执行功能障碍显著相关，实现无创诊断。
03临床价值：精准干预策略
PT2385治疗：
逆转血管畸形和神经炎症，为EPAS1靶向药物提供首个脑保护证据；
提出“静脉正常化”新策略，突破当前血管性痴呆仅对症治疗的局限。
总结与展望
本研究阐明EPAS1通过重编程静脉内皮诱发脑低灌注损伤的级联反应，结合成像技术、单细胞组学和临床数据建立了“分子机制-血管表型-认知障碍”的完整证据链。
未来需探索：
EPAS1时空特异性调控（如衰老脑环境的影响）；
静脉-微胶质细胞对话机制（靶向Sema3c-Nrp等信号通路）；
ACKR1+ CECs作为早期诊断标志物的临床应用。
该研究为血管性痴呆的精准防诊治开辟新途径，助力突破神经血管疾病研究瓶颈。
论文信息声明：本文仅用作学术目的。
Wazny VK, Mahadevan A, Nguyen N, Wee H, Vipin A, Lam T, Tay KY, See JX, Sandhu G, Leow YJ, D'Agostino G, Graf M, Sivakumar A, Lin S, Phuc NCT, Chen JXY, Langley SR, Ang LT, Loh KM, Kandiah N, Augustine GJ, Cheung C. Chronic cerebral hypoperfusion induces venous dysfunction via EPAS1 regulation in mice. Nat Commun. 2025 Jul 8;16(1):6302.
DOI:10.1038/s41467-025-61614-3.
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