非典型帕金森综合征（如 PSP、CBS、MSA）与帕金森病（PD）因神经体征和病理有别，却存在诊断难、易晚诊问题，认知与精神特征或可辅助诊断。研究整合 1138 例患者数据对比发现：各病症有独特认知特征（如 PSP 额叶执行功能障碍突出、CBS 存视觉空间缺陷），神经精神特征区分度更高（如 CBS 多抑郁焦虑、PSP 多冷漠）；病程越长认知和运动越差，且 MSA 认知与运动功能 “解耦”，血浆 NFL 水平仅关联 PSP 认知缺陷；认知缺陷会加重日常活动障碍（MoCA 每降 2 分，Schwab-England 评分恶化 1 分）。研究还提出分类器提升诊断准确性，后续需纵向队列验证以助力神经保护疗法研发。

认知与神经精神症状，是特发性帕金森病及非典型帕金森综合征（含 PSP、CBS、MSA）的重要特征。这类疾病虽能通过部分临床特征区分，但异质性高、易误诊，且非典型病症进展更快、影响寿命。认知评估难度大，不过神经行为分析有一定关联价值。该研究纳入 1138 名患者，探究疾病独特认知缺陷模式，分析其与神经精神症状、运动严重程度的关联及对家属的影响，还建立了纠正年龄和病程后的认知概况，旨在通过易操作工具提升诊断准确性与管理水平，为临床提供指导。

材料与方法
参与者：诊断标准、抽样和重新分类：
本研究为横断面分析，数据源自牛津帕金森病中心发现队列与 PROSPECT-M-UK 队列，所有组别诊断均依据最新临床评估标准。PROSPECT 队列初纳入时，按不同标准诊断 PSP、CBS、MSA 及不符标准的非典型帕金森综合征不确定病例；基线后依当前 MDS-PSP 标准（原标准敏感性不足）重新分类，仅纳入至少符合 “可能” 标准且含多种亚型的 PSP 病例，排除真正不确定者，患者 12 个月后重评估多数诊断不变。主要分析依临床医生判定（仅 8 人有神经病理学资料未纳入），此前报道该队列 6.2% 病例在基线至 1 年内诊断有变化。牛津帕金森病中心发现队列的 PD 病例按皇后广场脑库标准诊断，排除 4.5 年内确诊为非 PD 的 5% 患者；因该队列纳入时患者症状持续时间短于其他组，仅用横断面数据，子抽样后 935 名患者症状持续时间与 PROSPECT 队列匹配。PROSPECT-M-UK 队列共 905 人，从中筛选出 203 名完成蒙特利尔认知评估且确诊上述三种疾病的患者，其中 177 人还拥有阿登布鲁克斯认知检查 III 数据。

临床评估
疾病严重程度测量：
所有量表均在患者服用常规多巴胺能药物时测试。PROSPECT 队列随访时，临床医生记录病史并检查，对 PSP/CBS 用 PSPRS、MSA 用 UMSARS 评估，所有病例还需完成 MDS-UPDRS-II/III 及 SEADL；OPDC 发现队列的 PD 病例基线也做这三项评估。

运动症状/体征
PSP/CBS 用 MDS-UPDRS 第 III 部分、MSA 用 UMSARS 第二部分评估运动严重程度。因 UMSARS 量表有差异，每组数据单独 Z 评分以体现组内相对严重程度；OPDC 发现队列 PD 患者仅用 MDS-UPDRS 第 III 部分评估。

认知特征
四组人口统计学与认知测试见表 1。两队列所有患者均完成 MoCA（按教育年限调整），PROSPECT 队列多数患者做 ACE-III。部分患者还进行额外认知测试（如 Hayling 句子完成等）、OPDC 发现队列 PD 患者评估音素 / 语义流畅性，但因数据不完整，均未纳入分析；少数 PROSPECT 患者做的爱丁堡认知评估也未纳入。

表1.进行性核上性麻痹、皮质基底节综合征、多系统萎缩和帕金森病患者的人口统计
ACE = Addenbrooke 认知检查;CBS = 皮质基底节综合征;MSA = 多系统萎缩;ns = 不显着;PD = 帕金森病;PSP = 进行性核上性麻痹。

神经精神特征
PSP 与 CBS 患者的神经精神特征（睡眠、精神病、抑郁、焦虑、冷漠）提取自 MDS-UPDRS 第一部分；PD 患者同自此量表，含上述除冲动外的所有因素（详情见表 2）。MSA 患者用 UMSARS 评估，该量表仅含运动特征，无神经精神相关内容。PROSPECT-M 队列中，多数 PSP、CBS 及 MSA 患者还接受 CBI-R 评估，可详细评估神经精神特征（含冷漠、冲动）。OPDC 发现队列的 PD 患者未做 CBI-R 评估，虽曾用医院焦虑和抑郁量表、贝克抑郁量表评估，但相关结果未纳入本分析。

表2.四个患者组的神经精神病学数据来源
CBI = 剑桥行为量表;MDS-UPDRS = 运动障碍协会统一帕金森病评定量表;MSA = 多系统萎缩;ICD = 冲动控制障碍;PD = 帕金森病;PSP = 进行性核上性麻痹;Q = 问题。

血液样本
基线访视时采集神经丝轻链（NfL）非空腹血清样本，按标准化方案处理后，60 分钟内以 0.5ml 等分试样储于 - 80°C，后续用超灵敏单分子（Simoa）测定法测量血清 NfL。

数据分析
1.MoCA 与 ACE 的协调
PSP、CBS、MSA 患者有 ACE-III（五认知领域）和 MoCA 评分，PD 患者仅存 MoCA 评分，故通过 MoCA 插补 ACE-III 分数（二者部分测试重叠，MoCA 部分领域项目少但含额外执行项目）。在 177 名同时有两项评分的 PROSPECT 患者中，以 12 个 MoCA 问题结合带正则化的线性回归（减过度拟合），预测 ACE-III 五成分并得权重矩阵（样本内预测误差 0.9-3.1 分），再用该权重生成 PD 患者 ACE 成分分数以比较。后续验证显示，疾病不影响 MoCA 到 ACE-III 的映射，各组回归系数相似。

2.CBI 与 MDS-UPDRS 的协调
研究拟比较各组睡眠、精神病等六类神经精神特征：仅 MSA 用不含这些项目的 UMSARS，PD（Discovery 队列）无 CBI，其余组有 MDS-UPDRS 或 CBI 数据。故用 CBI 插补 MSA 的 MDS-UPDRS 相关得分：选相似 CBI 功能，在 141 名有 CBI 数据的患者中拟合线性模型，预测 41 名 MSA 患者的六个 MDS-UPDRS 神经精神病学问题得分，以 DDS 替代冲动指标。

统计学
跨组变量的比较
用单因素方差分析比较各组连续变量（年龄、症状持续时间、认知 / 运动评分），用 χ² 检验比较离散变量（性别），后续通过 Python 的 statsmodels 包进行事后配对检验（见表 1）。

推拉窗手段
用滑动窗口可视化两连续变量关系：以一个变量分位数对另一个变量分箱，取 x 变量的固定宽度（20% 分位数）高斯窗口，计算窗口内 y 变量的加权均值及标准误差，用于绘制认知功能（MoCA）与疾病轨迹（症状持续时间、运动进展、年龄）的关系图。

认知作为时间和严重程度的函数
用线性模型（含年龄协变量）比较 MoCA 分数，分析组、症状持续时间 / 运动严重程度及二者交互作用的影响；事后用 Mann-Whitney 检验（Benjamini-Hochberg 校正）比较组间差异，以 PD 为参考类。另用 Z 评分线性模型检验组间轨迹差异，通过回顾性日期确定症状持续时间。

比较不同条件的认知和神经心理学特征
四组五个认知领域分数经 Z 评分后，用含年龄、症状持续时间、运动评分协变量的线性模型预测 ACE 认知评分，纳入域与组交互项；以 PD 为参考，用 t 对比度比较组间差异。构建留一交叉验证、训练数据平衡的逻辑回归分类器，凭五个认知领域区分疾病对，报告交叉验证准确性并算 ROC 曲线；仅关联认知与 PD、PSP、CBS 的运动 / 神经精神表现（MSA 因指标不匹配除外）。

测试认知对日常生活活动的影响
1.性回归检验 MoCA 是否在运动障碍外预测 ADL 损害：先确定 MoCA 和运动评分对施瓦布 - 英格兰 ADL 评分的预测作用；再构建模型，取 ADL 评分残差，用 MoCA 预测，后续添加组及组 ×MoCA 交互项。

2.两次重复分析排除运动干扰：一是将 MoCA 与运动表现残差化，用 MoCA 残差预测 ADL 残差；二是通过运动评分残差化 12 个 MoCA 分量表并求和，得到 “运动归一化” MoCA，再用于预测 ADL 残差。

结果
临床特征
患者组人口统计（表 1）显示，PSP 组年龄大于其他组，组间年龄差异显著，性别差异不显著。症状出现后的检测时间为 0-10 年，其中 MSA 患者检测时间较晚。

认知和认知能力下降在CBS中最严重
各组总 MoCA 认知评分存在差异，且随年龄增长降低：CBS 患者认知最差，其次是 PSP，MSA 与 PD 评分相近（事后成对比较见图 1B）。症状发作时间对 MoCA 评分的影响因诊断而异，CBS 患者评分随时间下降斜率比 PD、PSP、MSA 更陡；考虑斜率差异后，症状时间对认知的总体影响较弱，或与患者招募方式有关（图 1C 为原始数据分位数移动平均值）。线性模型中纳入性别及交互作用无显著影响，也未改善拟合度。认知缺陷与运动严重程度相关，但各组认知缺陷相对运动缺陷的斜率无显著差异。
 

图1.跨条件的总体认知

不同综合征的独特认知特征
各组认知特征在特定领域有差异：以 PD 为参考对比，PSP 语言流畅度差，CBS 视空间与流畅性差；采用考虑主题截距的混合模型，或排除病程较长受试者后，结果相似。研究用分类器（仅用减去患者整体表现的缺陷相对模式）区分各诊断对，其中 PD 与 PSP、PSP 与 CBS、PSP 与 MSA、CBS 与 PD 的区分效果较好，MSA 与 PD、CBS 与 MSA 区分效果不佳。对年龄残差处理后，分类器表现相近，说明结果不受认知缺陷模式年龄依赖性变化影响，分类器系数可在指定网址查询。（http://osf.io/mz98x）
 

图2.不同疾病中认知障碍的独特模式

不同综合征的独特神经精神病学特征
研究分析各综合征神经精神特征，MSA 数据由 CBI 估算，所有组神经精神领域分数均经 Z 评分处理，结果显示病症间特征概况有差异。分量 t 对比发现，PSP 和 CBS 患者的冷漠、焦虑、抑郁比 PD 更明显（CBS 焦虑最高），PD 睡眠障碍最常见。因 UPDRS 仅通过多巴胺失调指数评估冲动，故结合 CBI 问题分析：PSP 冲动与冷漠相关性最强且呈正相关；组层面上，PSP 存在冲动的比例远高于 CBS 和 MSA，PSP 与 CBS 精神病现象及相关行为改变比例相近。训练分类器（排除个体整体神经精神负担，仅关注特征模式），基于精神病、冷漠、抑郁及 DDS 区分诊断，结果显示区分 PSP 与 PD、PD 与 MSA 效果较好，区分 PD 与 CBS、PSP 与其他病症效果次之。
 

图3.非典型综合征的神经精神特征

日常活动受认知的影响，与运动评分无关
研究证实认知影响 ADL 评分：单变量线性回归显示，MoCA 与运动严重程度均能显著预测 ADL 评分，且二者相关。为排除运动干扰，对 ADL 评分（施瓦布 - 英格兰量表）做运动严重程度残差处理后，MoCA 仍能显著预测残差后 ADL 评分。运动与认知恶化均影响 ADL 评分，且认知对 ADL 的影响在各组无显著差异：认知是 CBS、PD、PSP 患者 ADL 的重要影响因素，对 MSA 患者影响较小。经运动评分和诊断调整 MoCA 评分、校正运动评分的 MoCA 子量表、使用 “运动归一化” MoCA 评分后，结果均一致。

图4.认知有助于日常生活活动

神经变性生物标志物跟踪认知功能
研究对部分 PSP、CBS 患者测血浆 NfL，结果显示测与未测者基本特征无差异。线性回归分析发现，NfL 可预测 PSP 患者 MoCA 结果，却无法预测其 MDS-UPDRS 运动评分；规模较小的 CBS 组中，NfL 对二者均无预测作用。进一步分析 NfL 对 PSP 患者的跟踪作用：将 MoCA 与 MDS-UPDRS 运动评分作为预测因子后，认知与 NfL 相关性仍强，运动功能仍无法预测 NfL，且纳入年龄或症状年数为协变量时效应不变。此外，NfL 不能预测病情变化率。综上，认知功能与 NfL 存在特定相关性。

图5.神经丝跟踪认知

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