文章来源公众号：抗体圈            作者：小编

摘要：癌症疫苗作为一种创新的免疫治疗手段，正从根本上改变癌症防控的思路。它不仅在预防 HPV、HBV 相关癌症方面取得显著成效，还在非病毒性肿瘤的预防和早期病变治疗中展现出巨大潜力。本文将从癌症预防的不同维度出发，详细解析肿瘤抗原的选择标准、疫苗平台的技术特点、提升疫苗效果的关键策略，以及各类临床前模型的应用价值，带大家全面了解癌症疫苗的发展现状与未来方向，揭示其如何为人类对抗癌症提供新的解决方案。



​一、癌症预防的 “多层防线”：从源头阻断到风险管控

二级预防：聚焦癌症早期阶段，通过早期诊断和治疗阻止肿瘤进一步发展。如今常被提及的 “癌症拦截” 概念，其实与二级预防本质相同，只是更强调主动干预的态度，旨在在癌症萌芽阶段就将其遏制。

三级预防：针对已确诊癌症的患者，主要目标是限制肿瘤扩散，预防复发和转移。常见的手段包括预防性放疗，可降低保守手术后局部复发的风险；还有辅助药物治疗，用于有微转移风险的患者，防止转移灶生长。

四级预防：是近年来新提出的概念，主要针对过度医疗带来的伤害，减少医源性损伤，保障患者在治疗过程中的生活质量。

此外，通过药物进行疾病预防被称为化学预防，而疫苗等免疫制剂虽被归为药物，但其通过免疫机制实现的肿瘤预防（即免疫预防），因分子和细胞机制的独特性与复杂性，被肿瘤免疫学家视为一种独立的预防形式。

相比之下，早期的化学预防药物面临诸多局限。像他莫昔芬、雷洛昔芬等选择性雌激素受体调节剂（SERMs），虽能将乳腺癌风险降低一半，但存在血栓栓塞、对其他器官有潜在致癌作用等严重副作用，仅适用于乳腺癌高风险女性。后来的芳香化酶抑制剂副作用减少，适用人群扩展到中度风险女性，但仍无法普及到普通人群。非甾体抗炎药（NSAIDs）能降低结直肠癌风险，却因出血风险，仅用于林奇综合征等高危人群。

而肿瘤预防性疫苗在效果和安全性上优势显著：efficacy 接近 100%，远超化学预防药物 10%-50% 的风险降低率，且无严重副作用，风险收益比极低，适合在全人群中推广。以 HPV 疫苗为例，由于人乳头瘤病毒是宫颈癌的唯一病因，且疫苗能几乎 100% 预防慢性感染，流行病学研究预测宫颈癌病例将持续减少，有望成为人类历史上第一种通过疫苗根除的癌症，就像上世纪通过疫苗消灭天花一样。

表达特异性：仅在或主要在癌细胞中表达，正常组织中表达极少或不表达，这样能避免疫苗引发自身免疫反应。

功能必要性：是癌细胞生存和增殖不可或缺的 “刚需” 分子。即使肿瘤细胞发生突变，也很难放弃这类抗原，从而降低抗原丢失导致疫苗失效的风险。

时间一致性：在肿瘤发生前的癌前病变阶段就开始表达，并在后续肿瘤发展中持续存在。这样，疫苗激活的免疫系统就能在癌症萌芽阶段就识别并清除异常细胞，从源头阻止肿瘤形成。

如果疫苗靶向的抗原不具备这些特性，可能会出现 “免疫编辑” 现象 —— 即肿瘤细胞中抗原表达降低或丢失的亚克隆被筛选出来，逃避免疫系统攻击并继续增殖，导致疫苗失效

肿瘤相关抗原（TAAs）：并非癌细胞独有，而是在癌细胞中异常表达的自身蛋白。比如 HER2 在乳腺癌等多种癌症中过度表达，hTERT（人端粒酶逆转录酶）在多数癌细胞中被重新激活。这类抗原的优势是在多种癌症中广泛存在，适合开发 “通用型” 疫苗，即 “现成可用（off-the-shelf）” 的疫苗。

早在 20 世纪 90 年代，TAAs 就开始用于临床试验。多数试验显示出良好的安全性和免疫原性，但在晚期癌症患者的 III 期临床试验中，效果并不理想，仅有一种针对前列腺癌的 TAAs 疫苗 ——Sipuleucel-T（Provenge）获得美国 FDA 批准。该疫苗利用患者自身的免疫细胞，加载前列腺酸性磷酸酶（PAP，一种 TAAs）和粒细胞 - 巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）制成，与雄激素受体靶向药物联合使用时，能将死亡风险降低 28.3%。

研究发现，TAAs 疫苗在晚期癌症中效果不佳，与肿瘤微环境 immunosuppression、免疫逃逸等因素有关。因此，研究人员将目光转向预防领域 —— 在健康高危人群或癌前病变患者中使用。此时人体免疫系统未受化疗等治疗手段破坏，更易产生有效免疫反应。比如粘蛋白 1（MUC-1） ，在肺癌、结直肠癌等多种癌症的癌前病变中就已表达，且癌细胞中的 MUC-1 存在异常糖基化，能逃避免疫耐受。针对 MUC-1 的疫苗在临床试验中显示，能减少结直肠腺瘤复发，目前正用于肺癌高风险人群（如现吸烟者和 former smokers）的预防研究。

肿瘤特异性抗原（TSAs）：仅存在于癌细胞中，是更理想的靶标，主要包括新抗原和病毒抗原。病毒抗原已在 HPV、HBV 疫苗中证实有效，但仅适用于病毒相关癌症（占所有癌症的少数）。而新抗原由肿瘤突变产生，具有极高的特异性，能引发强烈的抗肿瘤免疫反应，且几乎无自身免疫风险。

不过，新抗原的开发面临两大挑战：一是免疫原性低，仅有不到 1% 的单核苷酸变异（SNV）能产生具有免疫活性的新抗原；二是个性化需求高，每个患者的新抗原都不同，需要通过测序分析肿瘤样本才能确定，导致疫苗开发成本高、周期长。为解决这些问题，研究人员正在探索新的新抗原来源，如基因重排、转座子、可变剪接变异等产生的新抗原，这些新抗原多样性更高，免疫原性可能更强。

目前，新抗原疫苗主要用于个性化治疗或三级预防。多项临床试验显示出良好前景，例如在晚期肝细胞癌中，个性化 DNA 疫苗联合帕博利珠单抗，客观缓解率达 30.6%，远超单独使用帕博利珠单抗的 17.0%；在黑色素瘤患者中，个性化 mRNA 疫苗（mRNA-4157-P201）联合帕博利珠单抗，能将疾病复发风险降低 44%，已获得 FDA 突破性疗法认定。

此外，针对共享新抗原的疫苗研发也在推进。这类新抗原来自常见的致癌驱动突变（如 KRAS、TP53、BRAF 突变），无需个性化定制，可制成 “通用型” 疫苗，用于癌症预防。例如，针对 KRAS 突变的长肽疫苗，正用于胰腺癌高风险人群的预防研究，有望为遗传易感或有家族病史的高危人群提供新的防控手段。

癌症干细胞（CSCs）抗原：癌症干细胞具有自我更新、多向分化和耐药性，是肿瘤发生、转移和复发的 “根源”。针对其表面抗原的疫苗，能早期清除癌症干细胞，从根本上阻止肿瘤形成或转移。例如，在乳腺癌中，Cripto-1 和 xCT（半胱氨酸 - 谷氨酸 antiporter）在癌前病变和侵袭性乳腺癌中均有表达，针对这两种抗原的疫苗在动物实验中能显著抑制转移，为乳腺癌预防提供了新策略。

遗传肿瘤相关抗原：对于林奇综合征、BRCA1/2 突变等遗传性癌症高风险人群，研究人员筛选出了在其肿瘤中常见的 TAAs。比如针对林奇综合征的疫苗，靶向癌胚抗原（CEA）、MUC-1 和 brachyury 三种 TAAs，并联合 IL-15；针对 BRCA1/2 突变人群的疫苗，靶向 hTERT 等 TAAs，目前这些疫苗都在临床试验中，有望为遗传性癌症的预防提供有效手段。

图 2 癌症疫苗开发流程

全肿瘤细胞疫苗：使用完整的肿瘤细胞（经过减毒处理，防止增殖），无论是患者自身的（自体疫苗）还是他人或细胞系来源的（异体疫苗）。这类疫苗能提供多种肿瘤抗原，激活全面的免疫反应，但存在明显缺陷：自体疫苗制备耗时费力，不适合急需治疗的患者；异体疫苗易引发免疫排斥；且肿瘤细胞中含有大量非免疫原性或致耐受的自身抗原，会削弱免疫反应。目前这类疫苗在临床试验中效果有限，需通过表达免疫刺激分子或联合其他免疫增强手段提升效果。

抗原提呈细胞介导的疫苗：以树突状细胞（DCs） 为核心 —— 树突状细胞是免疫系统中最强的抗原提呈细胞，能有效激活 T 细胞。疫苗制备过程是：从患者血液中分离树突状细胞前体，在实验室中培养、成熟，并加载肿瘤抗原或肿瘤细胞裂解物，再回输到患者体内。1996 年，针对 B 细胞淋巴瘤的树突状细胞疫苗首次在临床试验中证实能引发抗原特异性免疫反应，此后在黑色素瘤、前列腺癌等多种癌症中开展研究。目前，唯一获得 FDA 批准的树突状细胞疫苗是 Sipuleucel-T，用于转移性去势抵抗性前列腺癌。

细菌 - based 疫苗：一些细菌能特异性定植于肿瘤组织，同时其表面的病原体相关分子模式（PAMPs）能激活免疫系统。例如，用于治疗非肌层浸润性膀胱癌的卡介苗（BCG） ，就是一种减毒的牛分枝杆菌。此外，细菌还可被改造加载肿瘤抗原，或利用其外膜囊泡（OMVs）递送抗原，这些策略在动物实验中显示出良好的抗肿瘤效果，但目前因生物安全性和生产标准化问题，临床转化受限。

病毒 - based 疫苗：主要包括溶瘤病毒和病毒样颗粒（VLPs） 。溶瘤病毒能选择性感染并破坏肿瘤细胞，同时释放肿瘤抗原和病毒颗粒，激活免疫反应。例如，用于治疗黑色素瘤的T-VEC（Imlygic） ，是经过基因改造的 I 型单纯疱疹病毒，能表达 GM-CSF，增强免疫激活。不过，溶瘤病毒单独使用时，有时难以引发强烈的肿瘤特异性 T 细胞反应，需通过基因改造表达肿瘤抗原或共刺激因子，并联合其他治疗手段提升效果。

病毒样颗粒（VLPs）则是不含病毒遗传物质的空心蛋白结构，外形与天然病毒相似，能高效呈递抗原，且无感染性。HPV 和 HBV 疫苗就是 VLPs 疫苗的成功典范，能诱导强烈的中和抗体反应。目前，VLPs 疫苗也在向其他癌症拓展，如乳腺癌、黑色素瘤，在动物实验和早期临床试验中显示出良好的免疫原性。但需注意，VLPs 可能引发对载体蛋白的预存免疫，或因未结合的自身抗原导致意外反应，需在研发中严格评估。

DNA 疫苗：利用细菌质粒携带抗原基因和免疫刺激序列。DNA 稳定性高，能在体内长期存在，但需进入细胞核才能转录，因此常通过电穿孔、基因枪等递送方式提高 uptake efficiency 。DNA 疫苗能激活 CD4 和 CD8 T 细胞反应，并建立免疫记忆，在动物实验中对多种癌症有预防和治疗效果。但在人体临床试验中，免疫原性较低，治疗效果有限，需进一步优化递送系统和免疫刺激序列。

RNA 疫苗：在 COVID-19 疫苗成功应用后，RNA 疫苗成为癌症疫苗研发的热点。RNA 无需进入细胞核，在细胞质中即可翻译为抗原，起效更快；且能同时编码多种蛋白，生产便捷、可规模化。RNA 疫苗的安全性良好，不会整合到基因组，且会自然降解，避免过度免疫刺激。但 RNA 稳定性差，需通过脂质纳米颗粒（LNPs）等递送系统保护。目前，多种癌症的 RNA 疫苗在临床试验中，如黑色素瘤、胰腺癌，但尚未有获得 FDA 批准的产品。

短肽疫苗：由 8-11 个氨基酸组成，能直接结合 MHC I 分子，制备简单、成本低，但存在局限：需依赖特定的 HLA 基因型（仅适用于特定人群）；易被非专业抗原提呈细胞捕获，无法有效激活 T 细胞；在体内易降解，免疫原性弱。

长肽疫苗（11-30 个氨基酸）：需经过专业抗原提呈细胞加工，能同时结合 MHC I 和 MHC II 分子，激活 CD8 细胞毒性 T 细胞和 CD4 辅助 T 细胞，免疫反应更强。且可通过修饰提升稳定性和免疫原性。目前，肽 - based 疫苗在黑色素瘤、乳腺癌等癌症的临床试验中（部分已进入 III 期），但尚未有获批产品，需进一步优化稳定性和佐剂搭配。

制剂型佐剂（储库型佐剂）：如明矾（矿物盐）、MF59 等乳剂，能在注射部位形成 “储库”，缓慢释放抗原，延长抗原暴露时间，同时引发局部炎症，激活免疫细胞。例如，水包油乳剂 Montanide 常用于癌症疫苗临床试验，能有效激活 CD4 和 CD8 T 细胞反应。

生物免疫刺激佐剂：包括细胞因子（如 GM-CSF、IL-12、IFN-γ）和 Toll 样受体（TLR）配体等。GM-CSF 能刺激骨髓产生粒细胞和巨噬细胞，招募并激活树突状细胞，但在临床试验中效果不稳定；TLR 配体（如 CpG motifs）能激活树突状细胞，增强抗原提呈。此外，免疫检查点抑制剂（ICIs） ，如抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 CTLA-4 抗体，也可作为佐剂与疫苗联合使用，解除免疫抑制，增强 T 细胞反应，对抗肿瘤免疫逃逸。

部分疫苗平台本身就具有佐剂特性，如含 CpG motifs 的 DNA 质粒、能激活 B 细胞的 VLPs。但通常需联合传统佐剂，才能最大化疫苗疗效。

化疗：低剂量的化疗药物能清除调节性 T 细胞（Treg），减少免疫抑制，增强疫苗诱导的免疫反应。

放疗：放疗能杀死肿瘤细胞，释放肿瘤抗原，同时增强肿瘤细胞表面 MHC 分子的表达，促进抗原提呈，与疫苗联合能产生 “远隔效应”—— 即局部放疗结合疫苗，能抑制远处转移灶。

免疫检查点抑制剂：如前所述，与疫苗联合能解除肿瘤微环境的免疫抑制，增强 T 细胞的杀伤功能，在黑色素瘤、肺癌等多种癌症的临床试验中显示出协同效果。

致癌物诱导模型：通过给小鼠暴露致癌物（如 4 - 硝基喹啉 - 1 - 氧化物，4-NQO），模拟人类癌症的发生发展过程（肿瘤启动、促进、进展）。这类模型能研究免疫监视和免疫编辑机制，例如在口腔癌研究中，通过转录组分析发现了从口腔异型增生到侵袭性癌症的关键基因，为疫苗研发提供了靶标。但缺点是致癌物会导致大量随机基因突变，与多数人类癌症的发生机制存在差异。

基因工程小鼠模型（GEMMs）：通过基因编辑，模拟人类癌症的驱动突变或基因异常，能再现肿瘤从癌前病变到侵袭性癌症的逐步发展过程。这类模型是研究癌症预防疫苗的理想工具，例如针对 KRAS 突变的胰腺癌模型，KRAS 突变在癌前病变阶段就已出现，且在晚期癌症中持续存在，针对 KRAS 的疫苗能有效预防肿瘤发生；针对 HER2 阳性乳腺癌的模型，疫苗能阻止乳腺肿瘤进展。此外，针对林奇综合征、BRCA1/2 突变等遗传性癌症的 GEMMs，也为相关疫苗的研发提供了重要支持。

移植瘤模型：包括同系模型和异种移植模型。同系模型是将小鼠肿瘤细胞接种到遗传背景相同的免疫健全小鼠体内，操作简单，适合评估疫苗对已建立肿瘤的疗效，但肿瘤生长部位非自然解剖位置，缺乏器官特异性特征。原位同系模型通过将肿瘤细胞接种到相应器官（如乳腺脂肪垫接种乳腺癌细胞），能更好地模拟肿瘤微环境。异种移植模型则是将人类肿瘤细胞（细胞系来源，CDX）或患者肿瘤组织（患者来源，PDX）接种到免疫缺陷小鼠体内，能模拟人类肿瘤的异质性，但需对小鼠进行免疫人源化改造，才能评估疫苗的免疫效果。此外，表达人类 HLA 分子的转基因小鼠，能研究人类 HLA 限制的抗原免疫反应，为疫苗的临床应用提供参考。

犬类会自然发生肿瘤，其肿瘤的发生发展、临床特征、遗传和分子特性与人类肿瘤高度相似：肿瘤在自然解剖部位发生、进展，会转移和复发；犬类的免疫系统与人类相似，虽在免疫细胞功能上存在一些差异（如犬 T 细胞产生的 IFN-γ 较少，巨噬细胞对 IFN-γ 的反应更强），但整体免疫反应机制一致。此外，犬类肿瘤的进展速度较快，能在较短时间内评估疫苗的长期效果；且犬类的治疗方案与人类相似，可评估疫苗与传统治疗（如手术、化疗、放疗）的联合效果。

在癌症疫苗研究中，犬类模型已取得多项突破。例如，针对黑色素瘤的 DNA 疫苗（ONCEPT），编码人类酪氨酸酶，能延长犬类黑色素瘤患者的生存期，是首个获得 FDA 批准的动物癌症 DNA 疫苗；针对 HER2 的李斯特菌 - based 疫苗，在犬类骨肉瘤患者中能显著减少转移、延长生存期，已进入人类临床试验。此外，针对黑色素瘤的 CSPG4 疫苗、针对淋巴瘤的 TERT 疫苗等，也在犬类模型中显示出良好效果，为人类疫苗的研发提供了重要参考。

犬类模型的应用，不仅能加速癌症疫苗的临床转化，还能同时为人类和动物癌症的治疗提供解决方案，体现了 “同一健康，同一医学（One Health, One Medicine）” 的理念。

然而，癌症疫苗的发展仍面临诸多挑战：如何更精准地筛选出适合预防的肿瘤抗原；如何在癌前病变或早期肿瘤阶段，有效诱导长期的免疫记忆；如何克服晚期癌症的免疫抑制微环境，提升疫苗疗效；如何降低个性化疫苗的成本，实现规模化应用。

未来，随着抗原筛选技术（如单细胞测序、蛋白组学）、疫苗平台（如 RNA 疫苗、VLPs 疫苗）、佐剂和联合治疗策略的不断优化，以及临床前模型（尤其是比较肿瘤学模型）的进一步发展，癌症疫苗有望在更多癌症类型的预防和治疗中发挥关键作用，为人类最终战胜癌症提供重要支撑。我们有理由相信，在不久的将来，癌症疫苗将与手术、化疗、放疗、免疫检查点抑制剂等一起，构成更全面、更精准的癌症防控体系，显著降低癌症的发病率和死亡率，改善患者的生活质量。