CB-839调控细胞代谢和抑制肿瘤增殖的作用机制
2025-10-23 来源:本站 点击次数:53
在细胞代谢研究领域，谷氨酰胺代谢通路占据着重要地位。谷氨酰胺作为一种关键的氨基酸，参与众多细胞的生理过程，包括能量产生、生物合成以及维持氧化还原平衡等。CB-839（AbMole，Telaglenastat，M3003）作为谷氨酰胺酶（GLS）的选择性抑制剂，近年来受到广泛关注，其对细胞代谢及细胞生理具有高效的调节作用。AbMole为全球科研客户提供高纯度、高生物活性的抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、靶点蛋白、化合物库、抗生素等科研试剂，全球大量文献专利引用。
一、CB-839 （Telaglenastat）的作用机制
1. CB-839 （Telaglenastat）对谷氨酰胺酶的抑制作用
谷氨酰胺酶（Glutaminase，GLS）负责催化谷氨酰胺转化为谷氨酸，是谷氨酰胺代谢通路的关键和起始步骤。CB-839（AbMole，Telaglenastat，M3003）是一种高效、可逆且具有口服生物利用度的谷氨酰胺酶 1（GLS1）抑制剂 [1]。CB-839 还能够选择性地抑制 GLS1 的剪接变体 KGA（肾型谷氨酰胺酶）和 GAC（谷氨酰胺酶 C）。研究显示，CB-839 对谷氨酰胺酶KGA和GAC的半数抑制浓度（IC50）分别为 23 nM 和 28 nM[1]。CB-839 的作用机制是通过与谷氨酰胺酶的特定变构位点结合，改变酶的空间构象，从而抑制酶的活性，阻断谷氨酰胺向谷氨酸的转化过程。
2. CB-839 （Telaglenastat）对细胞代谢物水平的影响
当细胞受到CB-839（AbMole，Telaglenastat，M3003）处理后，其细胞内代谢物水平发生显著变化。一方面，由于谷氨酰胺酶活性被抑制，细胞内谷氨酸水平迅速降低，相应地，细胞内谷氨酰胺浓度升高 [2]。另一方面，研究发现 CB-839 处理的细胞中，多种氨基酸（如苯丙氨酸、犬尿氨酸、色氨酸）的浓度出现快速上升 [2]。此外，在 HL-60 细胞中，CB-839 抑制了细胞从细胞外环境摄取半胱氨酸，同时导致细胞内牛磺酸快速增加，并影响细胞内的氧化还原稳态 [2]。稳定同位素分辨代谢组学（SIRM）分析表明，在有氧或缺氧条件下，CB-839 的处理严重阻碍了谷氨酰胺的回补作用（指谷氨酰胺代谢为α-酮戊二酸，补充TCA循环中间产物，维持线粒体能量代谢和生物合成需求）。同时，使用 CB-839 限制谷氨酰胺供应，会导致 α- 酮戊二酸（α-KG）以及在急性髓系白血病（AML）细胞中起重要作用的肿瘤代谢物 2 - 羟基戊二酸（2-HG）浓度降低 [3]。
二、 CB-839 （Telaglenastat） 在细胞实验中的研究应用
1. CB-839 （Telaglenastat）对肿瘤细胞增殖的抑制作用
大量细胞实验表明， CB-839 CB-839（AbMole，Telaglenastat，M3003）对多种肿瘤细胞系的增殖具有显著抑制作用。在乳腺癌细胞系研究中，CB-839（0.1-1000 nM，处理 72 小时）对 HCC1806 和 MDA-MB-231 细胞表现出抗增殖活性，其 IC50 分别为 49 nM 和 26 nM[1]。在三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系中，1μM 的 CB-839 处理 72 小时后，显示出该细胞系对 CB-839 极高的敏感性 [1]。在肺癌细胞系研究中，对 A427、A549 和 H460 细胞使用 CB-839 抑制谷氨酰胺酶，显著降低了细胞活力，其对集落形成抑制的 ED50 值分别为 9 nM、27 nM 和 217 nM[4]。这些结果充分证明了 CB-839 在体外对肿瘤细胞增殖的抑制能力。
2. CB-839 （Telaglenastat）对细胞凋亡的诱导作用
除了抑制细胞增殖， CB-839 CB-839（AbMole，Telaglenastat，M3003）还能够诱导细胞凋亡。在 MDA-MB-231 和 HCC1806 细胞中，1μM 的 CB-839 处理 72 小时能够激活 caspase 3/7，进而诱导细胞凋亡 [1]。这一结果表明，CB-839 可以通过诱导细胞凋亡途径，减少肿瘤细胞数量，影响细胞群体的动态平衡。
3. CB-839 （Telaglenastat）与其他处理的协同作用
在与其他抑制剂和人源化单抗的联合处理的研究中，CB-839 展现出良好的协同效应。在 AML 细胞研究中，当 CB-839 与 Azacitidine 联合使用时，能够有效抑制 AML 细胞生长 [3]。在小鼠 JIMT-1 异种移植模型中，CB-839（200 mg/kg，口服）与紫杉醇（10 mg/kg，口服）联合使用，相较于对照组，极大地抑制了肿瘤的重新生长[1]。在小鼠异种移植实验中，短期 CB-839处理使血清谷胱甘肽（GSH）降低超过 50%，并使 H460 衍生的肿瘤异种移植物对放射抑制的效果增加了30%[4]。这些研究结果表明， CB-839 （AbMole，Telaglenastat，M3003）与其他抑制剂或肿瘤抑制手段的联合使用，能够显著增强对恶性肿瘤细胞生理状态的影响，为进一步的研究和应用提供了新的思路。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。
三、 CB-839 在动物模型中的研究应用
在肿瘤异种移植模型中的抗肿瘤活性
在动物肿瘤异种移植模型中，CB-839（AbMole，Telaglenastat，M3003）展现出显著的抗肿瘤活性。例如在 TNBC 异种移植模型中，口服给予 CB-839（200 mg/kg，每天两次，持续 28 天）能够有效抑制肿瘤生长 [1]。在PDX小鼠模型（TNBC）中，口服 CB-839处理（200 mg/kg，每天两次）同样抑制了肿瘤的生长 [1]。这些结果表明，CB-839 在动物体内能够作用于肿瘤细胞，影响肿瘤的生长进程，具有潜在的应用价值。
肿瘤微环境（TME）是肿瘤细胞生长、增殖和转移的重要基础，其中免疫细胞的功能状态对肿瘤的发展进程有着关键影响。CB-839（AbMole，Telaglenastat，M3003）作为谷氨酰胺酶抑制剂，可通过改变 TME 中的代谢环境，间接调节免疫细胞的功能。在 TME 中，巨噬细胞可极化为具有促肿瘤作用的 M2 型和具有抗肿瘤作用的 M1 型。当使用 CB-839 抑制谷氨酰胺酶活性后，巨噬细胞的代谢模式发生改变。有研究发现，在给予小鼠肿瘤模型 CB-839 处理后，肿瘤组织内 M2 型巨噬细胞向 M1 型巨噬细胞的极化比例增加。此外，CB-839还和经典的免疫检查点抑制剂如PD-1单抗Atezolizumab ，或者CTLA4单抗Ipilimumab存在协同作用，可高效抑制黑色素瘤小鼠模型中肿瘤的增殖[5]。
四、范例详解
Mol Carcinog. 2024 May;63(5):897-911.
郑州大学、河南中医药大学的实验人员在上述论文中探究了谷氨酰胺酶（GLS）在食管鳞状细胞癌（ESCC）中的作用及分子机制，发现 GLS 在 ESCC 组织和细胞中高表达。研究通过细胞实验和动物模型验证，发现GLS 可通过与 PDK1 相互作用，抑制 PDHA1 活性，从而增强 ESCC 细胞的糖酵解，促进细胞增殖、集落形成、迁移和侵袭；而 GLS 抑制剂可逆转这些效应，提示 GLS 可能是 ESCC 的潜在抑制靶点[6] 。在实验中，科研人员使用了来自AbMole的CB-839（AbMole，Telaglenastat，M3003）抑制GLS，以研究后者在食管鳞状细胞癌中的作用。
AbMole是ChemBridge中国区官方指定合作伙伴。
参考文献及鸣谢
[1] Gross MI, Demo SD, Dennison JB, et al. Antitumor activity of the glutaminase inhibitor CB-839 in triple-negative breast cancer. Mol Cancer Ther. 2014 Apr;13(4):890-901.
[2] Padrón E, Jacque AM, Bagg A, et al. Phase 1 Study of CB-839, a First-in-Class, Orally Administered Small Molecule Inhibitor of Glutaminase in Patients with Relapsed/Refractory Leukemia [J]. Biology of Blood and Marrow Transplantation, 2018, 24 (9): 1853-1860.
[3] Jacque AM, Ouyang H, Tse A, et al. Gls Inhibitor CB-839 Modulates Cellular Metabolism in AML and Potently Suppresses AML Cell Growth When Combined with 5-Azacitidine [J]. Biology of Blood and Marrow Transplantation, 2019, 25 (9): 1770-1780.
[4] Yang X, Zhang H, Zhang Y, et al. Glutaminase Inhibitor CB-839 Increases Radiation Sensitivity of Lung Tumor Cells and Human Lung Tumor Xenografts in Mice [J]. International Journal of Radiation Oncology・Biology・Physics, 2018, 102 (2): 452-461.
[5] Varghese S, Pramanik S, et al. The Glutaminase Inhibitor CB-839 (Telaglenastat) Enhances the Antimelanoma Activity of T-Cell-Mediated Immunotherapies. Mol Cancer Ther. 2021 Mar;20(3):500-511.
[6] Zhu G, Guan F, Li S, Zhang Q,et al. Glutaminase potentiates the glycolysis in esophageal squamous cell carcinoma by interacting with PDK1. Mol Carcinog. 2024 May;63(5):897-911.
一、CB-839 （Telaglenastat）的作用机制
1. CB-839 （Telaglenastat）对谷氨酰胺酶的抑制作用
谷氨酰胺酶（Glutaminase，GLS）负责催化谷氨酰胺转化为谷氨酸，是谷氨酰胺代谢通路的关键和起始步骤。CB-839（AbMole，Telaglenastat，M3003）是一种高效、可逆且具有口服生物利用度的谷氨酰胺酶 1（GLS1）抑制剂 [1]。CB-839 还能够选择性地抑制 GLS1 的剪接变体 KGA（肾型谷氨酰胺酶）和 GAC（谷氨酰胺酶 C）。研究显示，CB-839 对谷氨酰胺酶KGA和GAC的半数抑制浓度（IC50）分别为 23 nM 和 28 nM[1]。CB-839 的作用机制是通过与谷氨酰胺酶的特定变构位点结合，改变酶的空间构象，从而抑制酶的活性，阻断谷氨酰胺向谷氨酸的转化过程。
图 1. Glutamine (Gln) as a pleiotropic molecule in cancer
2. CB-839 （Telaglenastat）对细胞代谢物水平的影响
当细胞受到CB-839（AbMole，Telaglenastat，M3003）处理后，其细胞内代谢物水平发生显著变化。一方面，由于谷氨酰胺酶活性被抑制，细胞内谷氨酸水平迅速降低，相应地，细胞内谷氨酰胺浓度升高 [2]。另一方面，研究发现 CB-839 处理的细胞中，多种氨基酸（如苯丙氨酸、犬尿氨酸、色氨酸）的浓度出现快速上升 [2]。此外，在 HL-60 细胞中，CB-839 抑制了细胞从细胞外环境摄取半胱氨酸，同时导致细胞内牛磺酸快速增加，并影响细胞内的氧化还原稳态 [2]。稳定同位素分辨代谢组学（SIRM）分析表明，在有氧或缺氧条件下，CB-839 的处理严重阻碍了谷氨酰胺的回补作用（指谷氨酰胺代谢为α-酮戊二酸，补充TCA循环中间产物，维持线粒体能量代谢和生物合成需求）。同时，使用 CB-839 限制谷氨酰胺供应，会导致 α- 酮戊二酸（α-KG）以及在急性髓系白血病（AML）细胞中起重要作用的肿瘤代谢物 2 - 羟基戊二酸（2-HG）浓度降低 [3]。
二、 CB-839 （Telaglenastat） 在细胞实验中的研究应用
1. CB-839 （Telaglenastat）对肿瘤细胞增殖的抑制作用
大量细胞实验表明， CB-839 CB-839（AbMole，Telaglenastat，M3003）对多种肿瘤细胞系的增殖具有显著抑制作用。在乳腺癌细胞系研究中，CB-839（0.1-1000 nM，处理 72 小时）对 HCC1806 和 MDA-MB-231 细胞表现出抗增殖活性，其 IC50 分别为 49 nM 和 26 nM[1]。在三阴性乳腺癌（TNBC）细胞系中，1μM 的 CB-839 处理 72 小时后，显示出该细胞系对 CB-839 极高的敏感性 [1]。在肺癌细胞系研究中，对 A427、A549 和 H460 细胞使用 CB-839 抑制谷氨酰胺酶，显著降低了细胞活力，其对集落形成抑制的 ED50 值分别为 9 nM、27 nM 和 217 nM[4]。这些结果充分证明了 CB-839 在体外对肿瘤细胞增殖的抑制能力。
2. CB-839 （Telaglenastat）对细胞凋亡的诱导作用
除了抑制细胞增殖， CB-839 CB-839（AbMole，Telaglenastat，M3003）还能够诱导细胞凋亡。在 MDA-MB-231 和 HCC1806 细胞中，1μM 的 CB-839 处理 72 小时能够激活 caspase 3/7，进而诱导细胞凋亡 [1]。这一结果表明，CB-839 可以通过诱导细胞凋亡途径，减少肿瘤细胞数量，影响细胞群体的动态平衡。
3. CB-839 （Telaglenastat）与其他处理的协同作用
在与其他抑制剂和人源化单抗的联合处理的研究中，CB-839 展现出良好的协同效应。在 AML 细胞研究中，当 CB-839 与 Azacitidine 联合使用时，能够有效抑制 AML 细胞生长 [3]。在小鼠 JIMT-1 异种移植模型中，CB-839（200 mg/kg，口服）与紫杉醇（10 mg/kg，口服）联合使用，相较于对照组，极大地抑制了肿瘤的重新生长[1]。在小鼠异种移植实验中，短期 CB-839处理使血清谷胱甘肽（GSH）降低超过 50%，并使 H460 衍生的肿瘤异种移植物对放射抑制的效果增加了30%[4]。这些研究结果表明， CB-839 （AbMole，Telaglenastat，M3003）与其他抑制剂或肿瘤抑制手段的联合使用，能够显著增强对恶性肿瘤细胞生理状态的影响，为进一步的研究和应用提供了新的思路。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。
三、 CB-839 在动物模型中的研究应用
在肿瘤异种移植模型中的抗肿瘤活性
在动物肿瘤异种移植模型中，CB-839（AbMole，Telaglenastat，M3003）展现出显著的抗肿瘤活性。例如在 TNBC 异种移植模型中，口服给予 CB-839（200 mg/kg，每天两次，持续 28 天）能够有效抑制肿瘤生长 [1]。在PDX小鼠模型（TNBC）中，口服 CB-839处理（200 mg/kg，每天两次）同样抑制了肿瘤的生长 [1]。这些结果表明，CB-839 在动物体内能够作用于肿瘤细胞，影响肿瘤的生长进程，具有潜在的应用价值。
肿瘤微环境（TME）是肿瘤细胞生长、增殖和转移的重要基础，其中免疫细胞的功能状态对肿瘤的发展进程有着关键影响。CB-839（AbMole，Telaglenastat，M3003）作为谷氨酰胺酶抑制剂，可通过改变 TME 中的代谢环境，间接调节免疫细胞的功能。在 TME 中，巨噬细胞可极化为具有促肿瘤作用的 M2 型和具有抗肿瘤作用的 M1 型。当使用 CB-839 抑制谷氨酰胺酶活性后，巨噬细胞的代谢模式发生改变。有研究发现，在给予小鼠肿瘤模型 CB-839 处理后，肿瘤组织内 M2 型巨噬细胞向 M1 型巨噬细胞的极化比例增加。此外，CB-839还和经典的免疫检查点抑制剂如PD-1单抗Atezolizumab ，或者CTLA4单抗Ipilimumab存在协同作用，可高效抑制黑色素瘤小鼠模型中肿瘤的增殖[5]。
四、范例详解
Mol Carcinog. 2024 May;63(5):897-911.
郑州大学、河南中医药大学的实验人员在上述论文中探究了谷氨酰胺酶（GLS）在食管鳞状细胞癌（ESCC）中的作用及分子机制，发现 GLS 在 ESCC 组织和细胞中高表达。研究通过细胞实验和动物模型验证，发现GLS 可通过与 PDK1 相互作用，抑制 PDHA1 活性，从而增强 ESCC 细胞的糖酵解，促进细胞增殖、集落形成、迁移和侵袭；而 GLS 抑制剂可逆转这些效应，提示 GLS 可能是 ESCC 的潜在抑制靶点[6] 。在实验中，科研人员使用了来自AbMole的CB-839（AbMole，Telaglenastat，M3003）抑制GLS，以研究后者在食管鳞状细胞癌中的作用。
图 2. CB‐839 suppresses cell proliferation in ESCC cells[6]
AbMole是ChemBridge中国区官方指定合作伙伴。
参考文献及鸣谢
[1] Gross MI, Demo SD, Dennison JB, et al. Antitumor activity of the glutaminase inhibitor CB-839 in triple-negative breast cancer. Mol Cancer Ther. 2014 Apr;13(4):890-901.
[2] Padrón E, Jacque AM, Bagg A, et al. Phase 1 Study of CB-839, a First-in-Class, Orally Administered Small Molecule Inhibitor of Glutaminase in Patients with Relapsed/Refractory Leukemia [J]. Biology of Blood and Marrow Transplantation, 2018, 24 (9): 1853-1860.
[3] Jacque AM, Ouyang H, Tse A, et al. Gls Inhibitor CB-839 Modulates Cellular Metabolism in AML and Potently Suppresses AML Cell Growth When Combined with 5-Azacitidine [J]. Biology of Blood and Marrow Transplantation, 2019, 25 (9): 1770-1780.
[4] Yang X, Zhang H, Zhang Y, et al. Glutaminase Inhibitor CB-839 Increases Radiation Sensitivity of Lung Tumor Cells and Human Lung Tumor Xenografts in Mice [J]. International Journal of Radiation Oncology・Biology・Physics, 2018, 102 (2): 452-461.
[5] Varghese S, Pramanik S, et al. The Glutaminase Inhibitor CB-839 (Telaglenastat) Enhances the Antimelanoma Activity of T-Cell-Mediated Immunotherapies. Mol Cancer Ther. 2021 Mar;20(3):500-511.
[6] Zhu G, Guan F, Li S, Zhang Q,et al. Glutaminase potentiates the glycolysis in esophageal squamous cell carcinoma by interacting with PDK1. Mol Carcinog. 2024 May;63(5):897-911.
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