新一代减肥药物的研发趋势和临床前动物模型的应用
2025-11-14 来源:本站 点击次数:52肥胖已成为全球重大公共卫生挑战。据《2025年世界肥胖报告》预测，2030年全球超重成年人（BMI≥25 kg/m²）将突破29亿，其中约11亿达到肥胖标准（BMI≥30 kg/m²）。作为2型糖尿病、高血压、冠心病、脑卒中及多种癌症的核心诱因，开发安全有效的干预手段已刻不容缓。
尽管司美格鲁肽（Semaglutide）、替尔泊肽（Tirzepatide）等多肽类药物在减重领域取得了重大突破，但其显著弊端在于：患者减去的体重中有约15-40%来自肌肉组织。这种肌肉的流失可能会降低基础代谢率、增加体重反弹风险，并加剧老年群体的衰弱与骨骼健康问题。
为此，新一代疗法正聚焦于"减脂增肌"的双重目标。目前活跃的研发方向涵盖激活素受体ACVR、肌肉生长抑素MSTN、抑制素亚基βE（INHBE）、Apelin受体APJ、甲状腺激素受体β（THRβ）、选择性雄激素受体调节剂（SARM）、瘦素leptin、黑色素受体MC4R、GDF15及Ghrelin受体等关键靶点。部分单靶点药物或GLP-1多靶点联合方案已进入I-III期临床试验阶段。
*不完全统计，数据来源于网络
从靶点到疗法，动物模型验证是不可或缺的关键环节。饮食诱导肥胖（diet-induced obesity，DIO）模型通过模拟人类高脂饮食致病进程，成为肥胖机制研究与药物筛选的经典工具。
DIO模型的构建受品系、性别、年龄、饮食等因素影响较大。
图. 影响肥胖和糖尿病研究实验结果的主要因素[1]
品系：小鼠一般使用C57BL/6小鼠；大鼠一般选择Wistar和SD大鼠。
性别：雄性小鼠更容易发生DIO，并且比雌性小鼠进展更快且程度更大。饮食诱导的胰岛素抵抗性别差异显著，雄性小鼠和雄性大鼠受影响更大。
年龄：C57BL/6小鼠体重随着年龄增长而增加，9个月达到高峰。较3月龄小鼠，22月龄小鼠肌肉比重减少而脂肪比重增加。另一个重要因素是饮食干预开始时鼠的年龄，若小鼠年龄较小（<8周，经验值）时开始喂养HFD，则随后的肥胖和肥胖症表型并不会特别明显。
饲料：高热量饲料、高脂饲料都是笼统的概念，如果热量/脂肪含量过高，动物适应差，会需要更长的时间来诱导，甚至出现越来越瘦的现象。此外还要注意脂肪类型，轻微的饮食差异就可以极大地影响代谢参数和实验结果。Research Diets开发的含有60%脂肪供能的高脂纯化饲料D12492，已发展成为大小鼠DIO模型造模的黄金标准[2]。
南模生物相关小鼠模型及药效服务
南模生物通过Research Diet D12492高脂饲料诱导C57BL/6及相关靶点人源化小鼠，成功构建了肥胖模型。该模型能有效模拟人类肥胖及其代谢异常，为评估兼具减重、改善胰岛素抵抗及“减脂增肌”效应的候选药物提供可靠的临床前研究平台。
01 高脂饮食（HFD）诱导的DIO模型
图. HFD诱导的DIO小鼠的体重（B）、GTT（C）及血脂检测（D）。结果显示，DIO小鼠体重相较对照组明显增加，并出现明显的糖耐量异常及血脂异常。
Semaglutide对DIO模型的药效评估
图. Semaglutide对HFD诱导的DIO小鼠体重（A）、体成分（B）、血脂四项（C）、饥饿血糖（D）、糖耐量（E）及病理学（F）的影响。结果表明，Semaglutide可显著降低DIO小鼠的体重及脂肪含量，改善血脂四项水平、糖耐量、饥饿血糖等。
Semaglutide与Bimagrumab联合给药对DIO模型的减脂增肌效果评估
图. Semaglutide与Bimagrumab联用对HFD诱导的DIO小鼠体重（A）、摄食量（B）及体成分（C-D）的影响。结果表明，Semaglutide与Bimagrumab联用可显著降低DIO小鼠的体重及脂肪含量，逆转Semaglutide减肌的副作用，挽救肌肉的丢失。
图. Semaglutide与Bimagrumab联用对HFD诱导的DIO小鼠肝脏和各脂肪组织重量的影响。结果表明，Semaglutide与Bimagrumab联用可显著降低DIO小鼠的降低脂肪含量。
02 基于人源化hINHBE小鼠诱导的DIO模型
INHBE siRNA药物对HFD诱导的hINHBE DIO模型的效果评估
图. INHBE siRNA药物处理后对小鼠体重（A）、糖耐量（B）、肝脏INHBE mRNA水平（C）及各脂肪组织重量（D）的影响。结果显示，siRNA药物处理后，hINHBE肥胖小鼠的体重降低，糖耐量有所改善，肝脏INHBE的mRNA水平降低，脂肪含量降低。
AC004285药物对HFD诱导的hINHBE DIO模型的效果评估
图. AC004285药物处理后对小鼠体重（A）、摄食量（B）、肝脏INHBE mRNA水平（C）及体成分（D）的影响。结果显示，AC004285药物处理后，hINHBE肥胖小鼠的体重降低（A），肝脏INHBE的mRNA水平降低（D），脂肪含量降低（E-F）。
此外，南模生物开发了系列靶点人源化小鼠，可用于当前肥胖疾病减脂增肌药物的临床前研究。部分列表如下：
南模生物代谢/心血管疾病评价平台
南模生物代谢/心血管疾病评价平台由多位经验丰富的专家领衔，拥有多种经典的代谢模型并具有强大的模型开发能力，可提供肥胖、糖尿病、动脉粥样硬化及MASH等代谢疾病模型与其药效评价服务。
1. Kleinert M, Clemmensen C, Hofmann SM, et al. Animal models of obesity and diabetes mellitus. Nat Rev Endocrinol. 2018;14(3):140-162. doi:10.1038/nrendo.2017.161
2. Tang, Haiying et al. “High-resolution magnetic resonance imaging tracks changes in organ and tissue mass in obese and aging rats.” American journal of physiology. Regulatory, integrative and comparative physiology vol. 282,3 (2002): R890-9. doi:10.1152/ajpregu.0527.2001
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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。