在神经科学研究中，光学成像技术因其高灵敏度和优异的时空分辨率而被广泛应用，然而哺乳动物大脑中光散射严重限制了其成像深度。目前，植入小型梯度折射率（GRIN）透镜已成为深部脑区光学成像的主要手段，但GRIN透镜存在严重的像差问题，导致成像视场小、分辨率低，制约了其应用潜力。针对这一挑战，本研究提出了一种易于实施的解决方案——通过专门设计的校正物镜来补偿GRIN透镜的像差，从而显著提升成像质量与通量。该校正物镜能够将成像视场扩大约400%，使研究人员能够在活体小鼠深部脑区实现超过1000个神经元的大范围三维钙信号记录。这一技术无需复杂系统改造，仅需替换传统双光子显微镜的物镜即可实现高性能成像，极大降低了使用门槛。

本研究成果由Zongyue Cheng、Yuting Li、Jianian Lin与Meng Cui共同完成，论文题为“Large field-of-view volumetric deep brain imaging through gradient-index lenses”，于2025年10月在《Nature Communications》期刊上在线发表。该研究为深部脑区大规模神经元活动监测提供了强有力的工具，有望推动神经系统环路机制研究的进一步发展。

重要发现
01GRIN透镜的像差挑战与校正策略
梯度折射率透镜因其紧凑的尺寸成为深脑光学记录的关键工具，但其固有的高阶像差（尤其是四阶像差）导致成像视场严重受限。常规物镜仅能在GRIN透镜中心区域实现高质量聚焦，边缘区域则出现分辨率下降和信号强度衰减，有效成像面积通常不足透镜端面的10%。这种像差具有空间变化特性，难以通过传统自适应光学技术进行实时补偿，尤其无法满足高速钙成像（线扫描速率达24 kHz）对通量的要求。

03活体结构成像验证视场扩展效果
在活体Thy1-eGFP转基因小鼠海马CA1区的成像实验中，校正物镜展现出显著优势。常规物镜仅在直径约160微米的中心区域能分辨细胞形态，而校正物镜将细胞分辨率成像范围扩展至直径约400微米，覆盖GRIN透镜端面的80%。在视场边缘，校正物镜甚至能清晰分辨树突结构，而常规物镜仅能获得模糊团块。

创新与亮点
01突破成像视场限制的技术革新
本研究最显著的创新在于通过物镜级像差校正，将GRIN透镜的可用成像视场从不足透镜直径的1/3扩展至80%，面积增加400%以上。这种设计巧妙地规避了自适应光学系统波前调制速度不足的瓶颈，实现了与传统高速扫描系统完全兼容的大视场体积成像。与需要复杂硬件改造的几何变换自适应光学（GTAO）相比，该方法仅需替换物镜，极大降低了技术门槛。

02简化系统集成推动技术普及
校正物镜采用标准M27×0.75螺纹接口，重量仅43克，可直接搭载于常规压电位移台，无需改变显微镜光路或扫描架构。这种“即插即用”的特性使神经科学实验室无需专门光学工程支持即可实现高性能深脑成像，显著提升了方法的可及性和重复性。

03为多模态关联成像提供新可能
大视场体积成像为在体记录与离体分子标记的关联研究奠定了基础。尽管GRIN透镜存在场曲，但通过数字校正仍可实现三维空间定位。未来若在物镜设计中进一步补偿场曲，将简化图像配准流程，提升神经活动与分子身份关联研究的通量和成功率。

总结与展望
本研究开发的校正物镜为解决GRIN透镜像差问题提供了简洁而高效的方案，成功将深部脑区光学成像的视场和通量提升至新高度。其轻量化的设计与简易的操作流程十分有利于在神经科学社区中广泛推广，为研究大脑深部区域的大规模神经网络活动提供了强大工具。展望未来，研究团队计划在两方面进一步优化物镜性能：一是提高荧光收集数值孔径（目前为0.63），以提升信号收集效率并降低激发光功率；二是补偿GRIN透镜的固有场曲，实现平坦视场体积成像，从而更好地匹配圆柱形脑组织区域并简化多模态图像配准流程。这一技术的发展将不断拓展我们在体观测神经网络动态的边界，为理解大脑功能机制提供更丰富的数据支撑。

论文信息
声明：本文仅用作学术目的。
Cheng Z, Li Y, Lin J, Cui M. Large field-of-view volumetric deep brain imaging through gradient-index lenses. Nat Commun. 2025 Oct 27;16(1):9465

DOI:10.1038/s41467-025-64529-1.