细胞铁死亡的发生原因及调控机制
2025-12-15 来源:本站 点击次数:49铁死亡主要是细胞内脂质活性氧生成与降解的平衡失调所致。当细胞抗氧化能力降低，脂质活性氧堆积，就能引起细胞氧化性死亡，即铁死亡。铁死亡可以被多种化合物所诱导，虽然其发生的信号通路不同，但是上游通路最终都是通过直接或间接影响谷胱甘肽过氧化物酶 (glutathione peroxidase，GPXs)的活性，降低细胞抗氧化能力，致使脂质过氧化反应增加，脂质活性氧增多，引起铁死亡的发生。
1. 通过抑制胱氨酸谷氨酸转运受体 (systemXC-)诱导铁死亡
胱氨酸/谷氨酸反向转运体( cystine/glutamate transporter，System Xc-) 是细胞内重要的抗氧化体系，由 SLC7A11 和SLC3A2L 两个亚单位组成，可以摄取胱氨酸( cystine，Cys) 和排出谷氨酸( glutamate，Glu) 。Cys被System Xc-摄取后还原为半胱氨酸，参与谷胱甘肽( glutathione，GSH)合成。GSH可在GSH过氧化物酶( glutathione peroxidase，GPX)的作用下还原活性氧和活性氮，因此抑制GSH合成，将导致细胞氧化损伤甚至铁死亡。
胱氨酸/谷氨酸反向转运体( cystine/glutamate transporter，System Xc-) 是细胞内重要的抗氧化体系，由 SLC7A11 和SLC3A2L 两个亚单位组成，可以摄取胱氨酸( cystine，Cys) 和排出谷氨酸( glutamate，Glu) 。Cys被System Xc-摄取后还原为半胱氨酸，参与谷胱甘肽( glutathione，GSH)合成。GSH可在GSH过氧化物酶( glutathione peroxidase，GPX)的作用下还原活性氧和活性氮，因此抑制GSH合成，将导致细胞氧化损伤甚至铁死亡。
2.直接抑制 GPX4诱导的铁死亡
GPXs家族有许多成员，其中GPX4在铁死亡中扮演着更加重要的角色。铁死亡诱导剂RSL3诱导BJeLR细胞发生死亡时，发现谷胱甘肽水平未受影响。用荧光素标记的RSL3处理 BJeLR细胞后再进行筛选，发现GPX4是RSL3的靶蛋白。另外，其他的一些化合物，如DPI7、DPI10等，同样能够直接作用于GPX4。GPX4是脂质过氧化过程的抑制蛋白，它能够降解小分子过氧化物以及相对复杂的脂质过氧化物。RSL3、DPI7和 DPI10等，能够直接作用于GPX4，抑制其活性，致细胞抗氧化能力下降，脂质活性氧上升，最终引起铁死亡。此外,甲羟戊酸通路(mevalonate path，MVA通路)可通过调节硒代半胱氨酸 tRNA的成熟而作用于GPX4，引起细胞的铁死亡。
GPXs家族有许多成员，其中GPX4在铁死亡中扮演着更加重要的角色。铁死亡诱导剂RSL3诱导BJeLR细胞发生死亡时，发现谷胱甘肽水平未受影响。用荧光素标记的RSL3处理 BJeLR细胞后再进行筛选，发现GPX4是RSL3的靶蛋白。另外，其他的一些化合物，如DPI7、DPI10等，同样能够直接作用于GPX4。GPX4是脂质过氧化过程的抑制蛋白，它能够降解小分子过氧化物以及相对复杂的脂质过氧化物。RSL3、DPI7和 DPI10等，能够直接作用于GPX4，抑制其活性，致细胞抗氧化能力下降，脂质活性氧上升，最终引起铁死亡。此外,甲羟戊酸通路(mevalonate path，MVA通路)可通过调节硒代半胱氨酸 tRNA的成熟而作用于GPX4，引起细胞的铁死亡。
3.p53介导的铁死亡
p53基因是重要的抑癌基因，其介导的细胞周期抑制、衰老、凋亡在肿瘤的发生发展过程中有重要作用。用 ROS处理 p53基因沉默的H1299细胞，细胞活性没有变化，但激活p53基因后再用ROS处理，细胞死亡率高达90%，说明p53基因激活后细胞抗氧化能力显著降低。再向其加入铁死亡抑制剂 ferrostatin-1后，细胞死亡率下降约 40%，从而发现 p53不仅可以引起细胞凋亡，也能诱导细胞铁死亡。上调 p53基因表达后，SLC7A11的信使RNA和蛋白表达量显著降低，从而证实SLC7A11为p53基因的新靶点。而systemXC-正是由SLC7A11和 SLC3A2组成的异二聚体。因此，p53可通过下调 SLC7A11的表达从而抑制 systemXC-吸收胱氨酸，致使胱氨酸依赖的谷胱甘肽过氧化物酶活性降低，细胞抗氧化能力降低，脂质活性氧升高，引起细胞铁死亡。
p53基因是重要的抑癌基因，其介导的细胞周期抑制、衰老、凋亡在肿瘤的发生发展过程中有重要作用。用 ROS处理 p53基因沉默的H1299细胞，细胞活性没有变化，但激活p53基因后再用ROS处理，细胞死亡率高达90%，说明p53基因激活后细胞抗氧化能力显著降低。再向其加入铁死亡抑制剂 ferrostatin-1后，细胞死亡率下降约 40%，从而发现 p53不仅可以引起细胞凋亡，也能诱导细胞铁死亡。上调 p53基因表达后，SLC7A11的信使RNA和蛋白表达量显著降低，从而证实SLC7A11为p53基因的新靶点。而systemXC-正是由SLC7A11和 SLC3A2组成的异二聚体。因此，p53可通过下调 SLC7A11的表达从而抑制 systemXC-吸收胱氨酸，致使胱氨酸依赖的谷胱甘肽过氧化物酶活性降低，细胞抗氧化能力降低，脂质活性氧升高，引起细胞铁死亡。
铁死亡的调控途径（Jie L，et al. Cell Death and Disease，2020）
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