神经科学前沿：北大研究团队发现精神兴奋剂成瘾的潜在治疗新靶点
2025-12-15 来源:本站 点击次数:56物质使用障碍（SUD）是一种慢性、复发性疾病，患者经常有不受控制和鲁莽的药物滥用，其发病机制尚不明确。circRNA是保守的非编码RNA，部分在神经元中富集且参与突触可塑性调控，其中circHomer1在神经精神疾病中可能起关键作用，但对可卡因诱导的奖赏效应影响未知。2025年11月，北京大学中国药物依赖性研究所时杰、薛言学研究团队在Molecular Psychiatry (IF 10.1)发表文章“Prefrontal circHomer1 regulates synaptic and behavioral adaptations induced by cocaine”，研究结果揭示了circHomer1在调控可卡因奖赏效应中的重要作用，并鉴定出一个可卡因作用于大脑奖赏环路的新型分子调节器，为治疗药物成瘾提供了新策略。
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基因信息：环状RNA circHomer1
实验动物：雄性SD大鼠（260-280g）
病毒产品：AAV9-CMV-circHomer1-GFP、AAV9-CMV-GFP；AAV9-U6-sh-circHomer1-GFP、
AAV9-U6-sh-control-GFP；AAV9-CamKIIα-circHomer1-GFP、AAV9-CamKIIα-GFP；
注射体积：0.5μL
注射部位：前额叶皮层边缘区前部（PrL）
注射方式：脑立体定位注射
注射部位：前额叶皮层边缘区前部（PrL）
注射方式：脑立体定位注射
AAV9介导PrL区circHomer1的过表达及敲低
AAV9-CamKIIα介导PrL区兴奋性神经元中circHomer1的过表达
研究结果
1.PrL中circHomer1参与可卡因诱导的奖赏效应
研究团队分析了重复可卡因暴露后circHomer1在成瘾相关脑区的表达动态，结果显示在反复可卡因暴露后，大鼠前额叶皮层边缘区前部（PrL）以及可卡因使用障碍（CUD）患者的背外侧前额叶皮层（dlPFC）中，circHomer1的表达水平均出现显著且持续的下调。通过AAV9病毒在PrL过表达circHomer1，检测结果显示AAV介导的GFP表达仅限于PrL，并且CMV-OE-circHomer1组大鼠的PrL中circHomer1表达显著增加。与CMV-GFP组相比，CMV-OE-circHomer1组的大鼠在可卡因预处理后CPP评分显著降低，表明circHomer1的过表达可以减轻可卡因的奖励作用。随后利用AAV9病毒在体内靶向敲低circHomer1，与对照组相比，sh-circHomer1组大鼠PrL中circHomer1的表达明显下降。在可卡因条件化训练后，sh-control对照组未对可卡因配对侧腔室产生明显偏好，而sh-circHomer1实验组大鼠则对该侧腔室形成了显著偏好。这些结果充分证明了PrL中circHomer1对可卡因奖赏效应的重要调控作用。
1.PrL中circHomer1参与可卡因诱导的奖赏效应
研究团队分析了重复可卡因暴露后circHomer1在成瘾相关脑区的表达动态，结果显示在反复可卡因暴露后，大鼠前额叶皮层边缘区前部（PrL）以及可卡因使用障碍（CUD）患者的背外侧前额叶皮层（dlPFC）中，circHomer1的表达水平均出现显著且持续的下调。通过AAV9病毒在PrL过表达circHomer1，检测结果显示AAV介导的GFP表达仅限于PrL，并且CMV-OE-circHomer1组大鼠的PrL中circHomer1表达显著增加。与CMV-GFP组相比，CMV-OE-circHomer1组的大鼠在可卡因预处理后CPP评分显著降低，表明circHomer1的过表达可以减轻可卡因的奖励作用。随后利用AAV9病毒在体内靶向敲低circHomer1，与对照组相比，sh-circHomer1组大鼠PrL中circHomer1的表达明显下降。在可卡因条件化训练后，sh-control对照组未对可卡因配对侧腔室产生明显偏好，而sh-circHomer1实验组大鼠则对该侧腔室形成了显著偏好。这些结果充分证明了PrL中circHomer1对可卡因奖赏效应的重要调控作用。
circHomer1是前边缘皮层中可卡因诱导条件性位置偏爱所必需的
2.PrL兴奋性神经元circHomer1调节可卡因诱导的行为反应
进一步的研究发现，重复可卡因暴露选择性地降低了PrL区域兴奋性神经元中的circHomer1表达，提示其效应具有细胞特异性。接下来，研究团队利用带有CamKⅡα启动子的AAV在PrL兴奋性神经元中选择性过表达circHomer1。可卡因预处理前，CamKⅡα-OE-circHomer1组和CamKⅡα-GFP组大鼠在CPP基线时表现出相似的CPP评分；可卡因预处理后，注射CamKⅡ-OE-circHomer1的大鼠的CPP评分显著低于对照组。在可卡因自身给药模型中，特异性过表达circHomer1能显著减少训练阶段每日的可卡因注入量；消退训练期间，circHomer1过表达能显著抑制由小剂量可卡因注射诱导的药物寻求行为，但不影响由生理盐水诱导的行为。这些研究结果表明，PrL兴奋性神经元中的circHomer1是可卡因诱导的行为反应所必需的。通过研究circHomer1是否通过突触机制调节可卡因诱导的行为适应，证实circHomer1是维持前额叶皮层兴奋性神经元突触结构与功能完整性的关键分子。
进一步的研究发现，重复可卡因暴露选择性地降低了PrL区域兴奋性神经元中的circHomer1表达，提示其效应具有细胞特异性。接下来，研究团队利用带有CamKⅡα启动子的AAV在PrL兴奋性神经元中选择性过表达circHomer1。可卡因预处理前，CamKⅡα-OE-circHomer1组和CamKⅡα-GFP组大鼠在CPP基线时表现出相似的CPP评分；可卡因预处理后，注射CamKⅡ-OE-circHomer1的大鼠的CPP评分显著低于对照组。在可卡因自身给药模型中，特异性过表达circHomer1能显著减少训练阶段每日的可卡因注入量；消退训练期间，circHomer1过表达能显著抑制由小剂量可卡因注射诱导的药物寻求行为，但不影响由生理盐水诱导的行为。这些研究结果表明，PrL兴奋性神经元中的circHomer1是可卡因诱导的行为反应所必需的。通过研究circHomer1是否通过突触机制调节可卡因诱导的行为适应，证实circHomer1是维持前额叶皮层兴奋性神经元突触结构与功能完整性的关键分子。
PrL兴奋性神经元circHomer1在可卡因奖赏效应中的作用
3.可卡因可能通过多巴胺D1受体途径改变circHomer1的表达
在CPP实验中，PrL区预先注射D1R特异性拮抗剂SCH23390，可显著抑制可卡因诱导的CPP表达；同时qPCR检测显示，SCH23390预处理能完全逆转可卡因导致的PrL区circHomer1表达降低；而D2R拮抗剂预处理对可卡因诱导的CPP表达及circHomer1下调均无显著影响，证明可卡因对circHomer1的调控具有D1R通路特异性。随后，通过化学遗传学技术激活PrL区D1R神经元，可显著升高可卡因诱导的CPP评分；而在激活D1R神经元的同时，通过CamKIIα启动子在兴奋性神经元中过表达circHomer1，能完全逆转D1R激活导致的 CPP增强效应，证实circHomer1是D1R信号通路下游调控可卡因奖赏效应的关键效应因子。研究团队在PrL兴奋性神经元中过表达circHomer1，能显著减弱由甲基苯丙胺诱导的奖赏效应，表明其调控作用适用于多种精神兴奋剂，然而过表达的circHomer 1并没有改变吗啡和食物的奖励作用，强调了circHomer1调控奖赏效应的特异性，其作用集中于精神兴奋剂，而不影响自然奖赏或阿片类药物。
在CPP实验中，PrL区预先注射D1R特异性拮抗剂SCH23390，可显著抑制可卡因诱导的CPP表达；同时qPCR检测显示，SCH23390预处理能完全逆转可卡因导致的PrL区circHomer1表达降低；而D2R拮抗剂预处理对可卡因诱导的CPP表达及circHomer1下调均无显著影响，证明可卡因对circHomer1的调控具有D1R通路特异性。随后，通过化学遗传学技术激活PrL区D1R神经元，可显著升高可卡因诱导的CPP评分；而在激活D1R神经元的同时，通过CamKIIα启动子在兴奋性神经元中过表达circHomer1，能完全逆转D1R激活导致的 CPP增强效应，证实circHomer1是D1R信号通路下游调控可卡因奖赏效应的关键效应因子。研究团队在PrL兴奋性神经元中过表达circHomer1，能显著减弱由甲基苯丙胺诱导的奖赏效应，表明其调控作用适用于多种精神兴奋剂，然而过表达的circHomer 1并没有改变吗啡和食物的奖励作用，强调了circHomer1调控奖赏效应的特异性，其作用集中于精神兴奋剂，而不影响自然奖赏或阿片类药物。
可卡因诱导的circHomer1在PrL中表达的减少是由D1R信号介导的
研究结论
本研究证实circHomer1是可卡因神经应答过程中的关键调控因子——在大鼠模型和物质使用障碍患者的前额叶皮层中，其表达水平与可卡因的奖赏效应及突触改变呈负相关。具体而言，提升circHomer1水平可有效缓解精神兴奋剂诱导的行为适应，恢复兴奋性神经元的突触完整性，且不影响食物或阿片类药物产生的奖赏效应。这些发现揭示了circHomer1作为成瘾治疗新靶标的潜力，因其能特异性调控精神兴奋剂的奖赏效应，而不干扰自然奖赏过程。
本研究证实circHomer1是可卡因神经应答过程中的关键调控因子——在大鼠模型和物质使用障碍患者的前额叶皮层中，其表达水平与可卡因的奖赏效应及突触改变呈负相关。具体而言，提升circHomer1水平可有效缓解精神兴奋剂诱导的行为适应，恢复兴奋性神经元的突触完整性，且不影响食物或阿片类药物产生的奖赏效应。这些发现揭示了circHomer1作为成瘾治疗新靶标的潜力，因其能特异性调控精神兴奋剂的奖赏效应，而不干扰自然奖赏过程。
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