胍法辛GFC透皮贴剂体外释放与透皮渗透影响的研究进展
2026-01-27 来源:本站 点击次数:30
2025年1月8日中南大学湘雅药学院丁劲松研究团队发表在《AAPS PharmSciTech》上题为“Mechanistic Insights Underlying the Drug Release and Skin Permeation of Guanfacine Transdermal Patch with Various Acrylic Pressure‑Sensitive Adhesives”的研究论文。聚焦丙烯酸类压敏胶（PSAs）的官能团对模型药物胍法辛（GFC）体外释放和透皮渗透特性的影响，通过多种表征技术系统探究药物-PSA相互作用、PSA分子流动性及皮肤粘附性的作用机制，为GFC透皮贴剂的研发及透皮给药系统（TDDS）的处方设计提供参考。
摘要
丙烯酸类压敏胶（PSAs）广泛应用于透皮给药系统（TDDS），但PSAs官能团影响药物释放和透皮渗透特性的分子机制尚未完全明确。本研究探讨了丙烯酸类PSAs的官能团对模型药物胍法辛（GFC）体外释放和透皮渗透特性的影响，药物释放和渗透速率顺序为：羟基型PSA（PSA-OH）> 无官能团型PSA（PSA-None）> 羧基型PSA（PSA-COOH）。采用热分析、分子模拟、拉曼光谱和傅里叶变换红外光谱（FTIR）表征药物-PSA相互作用，发现GFC与PSA-None的相互作用力可忽略不计，GFC的伯氨基与PSA-OH的羟基形成中等强度氢键，与PSA-COOH的羧基形成强离子键。与PSA-None相比，PSA-OH的机械强度更弱、流变相移角（δ）更高、玻璃化转变温度（T₉）更低，分子流动性更优；同时，PSA-OH具有更高的粘性、粘度和极性，皮肤粘附性更佳。综上，药物释放和渗透由相互作用强度、分子流动性和皮肤粘附性共同决定。该研究拓展了对药物-PSA-皮肤相互作用分子机制的理解，为GFC透皮贴剂的开发提供了参考。
关键词：胶载药贴剂；胍法辛；分子间相互作用；分子流动性；压敏胶
实验材料与仪器
材料
药物：胍法辛（GFC，纯度>99.9%，实验室合成）
压敏胶：DURO-TAK® 87–4098、DURO-TAK® 87–2516、DURO-TAK® 87–2054
辅料与耗材：Scotchpak™ 9709释放衬垫、Scotchpak™ 9738背衬膜；聚醚砜人工膜；二甲基亚砜（DMSO）、磷酸溶液、乙腈等试剂级化学品
生物材料：巴马小型猪离体皮肤
其他：0.9%（w/w）NaCl溶液、0.25%（v/v）硫酸庆大霉素溶液
仪器
制备仪器：涂层设备、干燥箱、层压机、不锈钢模具
释放与渗透测试仪器：垂直Franz扩散池、ASCH VAPOSCAN经皮水分流失测量仪、冷冻研磨机
TK-12D型Franz扩散池
分析仪器：高效液相色谱仪、差示扫描量热仪、拉曼成像显微镜、傅里叶变换红外光谱仪
表征仪器：质构仪、流变仪、滚动球粘性测试仪、环形粘性测试仪、宽带介电谱仪
实验过程
透皮贴剂的制备
采用溶剂蒸发法制备空白贴剂和GFC载药贴剂。载药贴剂组成为97%（w/w）PSA和3%（w/w）GFC，空白贴剂仅含对应PSA。
体外药物释放研究
使用垂直Franz扩散池进行体外释放实验，以12.0 mL 0.9%（w/w）NaCl溶液为接收介质（模拟皮肤生理环境，满足漏槽条件）。将1.54 cm²的GFC透皮贴剂贴于聚醚砜人工膜上表面，人工膜下表面朝向接收介质，每组4个贴剂，共12个样本。介质温度维持在32℃±0.5℃，搅拌速度600 rpm，有效扩散面积1.54 cm²。分别在1、2、4、6、8、10、12、16、24、36、48、60、72小时取样12.0 mL，同时等温补充等量新鲜介质。
体外皮肤渗透研究
选用1月龄巴马小型猪背部离体皮肤（生理结构与人类皮肤高度相似），冲切为直径28.0 mm（面积约6.2 cm²）的圆形片，通过透皮水分流失仪筛选TEWL值<20.0 g/h/m²的皮肤以确保完整性，每组6个皮肤样本，共18个样本。实验条件与体外释放研究一致，仅在接收介质中添加0.25%（v/v）硫酸庆大霉素溶液防止皮肤腐败，并维持72小时内皮肤TEWL值<20.0 g/h/m²（使用ASCH VAPOSCAN经皮水分流失测量仪检测）。实验结束后，切割有效渗透区域皮肤，复测TEWL值，冷冻研磨后用甲醇提取，超声、离心后取上清液用于含量测定。
ASCH VAPOSCAN经皮水分流失测量仪
图 2a 甘珀酸（GFC）在压敏胶（PSA）中的药物释放曲线（n=4，均值 ± 标准差）
b 药物经离体猪皮的经皮水分累积渗透量
c 含不同官能团压敏胶的透皮贴剂的皮肤药物滞留量
d 各时间点药物渗透百分率与释放百分率的比值
样品分析与释放模型拟合
采用高效液相色谱仪（HPLC）分析样品，通过外标法以峰面积定量药物浓度，计算累积药物释放量、透皮渗透量和皮肤滞留量。采用Origin Pro 2024软件的Analysis-Fitting模块，分别用零级动力学模型、一级动力学模型和Higuchi模型拟合释放曲线，以相关系数（r²）确定最佳拟合模型。通过计算渗透百分比与释放百分比的比值（Fₚ/R）判断透皮给药的限速步骤。
药物与PSAs分子间相互作用表征
• 热分析：采用差示扫描量热仪（DSC）测定空白及载药PSA的玻璃化转变温度（T₉），样品用量10-15 mg，氮气氛围（流速20 mL·min⁻¹），温度从-70℃升至10℃，升温速率2℃·min⁻¹，以T₉变化量化药物-PSA相互作用强度。
• 分子模拟：利用Materials Studio Version 2024软件，采用COMPASS II力场，通过Forcite模块优化GFC和PSA单分子结构，Amorphous Cell模块构建GFC-PSA体系，在305.15 K（32℃）、101.325 kPa下进行300 ps分子动力学模拟，计算相互作用能（Eᵢₙₜ）、均方根位移（MSD）、内聚能密度（CED）和扩散系数（D）。
• 拉曼光谱：将空白及载药PSA膜样品固定在拉曼成像显微镜上，50倍放大倍数，532 nm激光源（功率20 mW），扫描波数范围4000-200 cm⁻¹，采集时间1 s，平行测定3次取平均光谱，经基线校正处理。
• FTIR光谱：采用KBr压片涂层法，将药物、空白PSA或载药PSA溶于乙酸乙酯，脱气后滴涂于KBr压片表面，50℃干燥15分钟，以空白KBr压片为背景，扫描波数范围4000-400 cm⁻¹，分辨率2 cm⁻¹，每个样品测试50次取平均光谱。
PSA分子流动性表征
• 机械强度测试：使用质构仪，圆柱形不锈钢探针（直径4.60 mm，横截面积16.62 mm²），测试速度0.01 mm/s，返回速度0.02 mm/s，施加力2.0 gf；采用流变仪（25 mm平行板）进行蠕变-恢复实验，32℃下施加400 Pa应力维持150 s，随后撤去应力监测150 s内的应变恢复情况。
• 流变学测试：采用流变仪（25 mm平行板），测试样本为干燥胶层（直径25 mm，厚度400 μm），32℃下通过振荡模式的振幅扫描确定线性粘弹区（LVR），在1000 Pa应力、1.0 Hz频率下进行频率扫描，测定储能模量（G'）、损耗模量（G''）和相移角（δ），计算tanδ（G''/G'）。
PSA粘附性表征
• 粘性测试：将贴剂粘于30°倾斜板上，标准钢球从刻度0 mm处释放，记录5秒内可粘附的最大钢球编号；环形粘性测试将贴剂切为2.4 cm×10.0 cm的矩形，短边粘合形成环，置于环形粘性测试仪夹具中，测试速度100.0 mm/min，测试距离35.0 mm，记录环形粘性值。
• 粘度测试：采用流变仪，32℃下以流动斜坡模式进行粘度曲线扫描，剪切速率从100.0/s降至0.01/s，持续60 s。
• 极性测试：将膜样品双面磁控溅射镀金180 s，置于圆形铜电极间，采用宽带介电谱仪在1 V交流电压、10⁻²-10⁵ Hz频率范围内测试，32℃下记录εᵣ和介电损耗角正切tanδ的对数图谱。
统计分析
实验数据以平均值±标准差（SD）表示，采用Origin Pro 2024软件进行方差分析（ANOVA），以p<0.05为差异具有统计学意义。
实验结论
本研究探究了丙烯酸类PSAs不同官能团对GFC释放和透皮渗透特性的影响，系统表征了GFC-PSA相互作用的强度和位点：GFC与PSA-None之间几乎无相互作用，与PSA-OH的羟基形成中等强度氢键，与PSA-COOH的羧基通过离子相互作用形成羧酸铵盐，对GFC释放具有控制作用。体外释放和皮肤渗透速率表现为PSA-OH > PSA-None > PSA-COOH，尽管GFC与PSA-OH的相互作用力强于PSA-None，但PSA-OH具有更优的分子流动性（更低的T₉、更高的相移角δ）和更佳的皮肤粘附性（更高的粘性、粘度和极性），从而促进药物释放和渗透。综上，药物-PSA相互作用强度、PSA分子流动性和PSA-皮肤粘附性共同决定了透皮贴剂中GFC的释放和皮肤渗透行为。该研究为PSAs的合理选择和TDDS的处方设计提供了理论支持和技术指导，也为GFC透皮贴剂的开发奠定了基础，助力该药物从口服给药向透皮给药转化。
摘要
丙烯酸类压敏胶（PSAs）广泛应用于透皮给药系统（TDDS），但PSAs官能团影响药物释放和透皮渗透特性的分子机制尚未完全明确。本研究探讨了丙烯酸类PSAs的官能团对模型药物胍法辛（GFC）体外释放和透皮渗透特性的影响，药物释放和渗透速率顺序为：羟基型PSA（PSA-OH）> 无官能团型PSA（PSA-None）> 羧基型PSA（PSA-COOH）。采用热分析、分子模拟、拉曼光谱和傅里叶变换红外光谱（FTIR）表征药物-PSA相互作用，发现GFC与PSA-None的相互作用力可忽略不计，GFC的伯氨基与PSA-OH的羟基形成中等强度氢键，与PSA-COOH的羧基形成强离子键。与PSA-None相比，PSA-OH的机械强度更弱、流变相移角（δ）更高、玻璃化转变温度（T₉）更低，分子流动性更优；同时，PSA-OH具有更高的粘性、粘度和极性，皮肤粘附性更佳。综上，药物释放和渗透由相互作用强度、分子流动性和皮肤粘附性共同决定。该研究拓展了对药物-PSA-皮肤相互作用分子机制的理解，为GFC透皮贴剂的开发提供了参考。
关键词：胶载药贴剂；胍法辛；分子间相互作用；分子流动性；压敏胶
实验材料与仪器
材料
药物：胍法辛（GFC，纯度>99.9%，实验室合成）
压敏胶：DURO-TAK® 87–4098、DURO-TAK® 87–2516、DURO-TAK® 87–2054
辅料与耗材：Scotchpak™ 9709释放衬垫、Scotchpak™ 9738背衬膜；聚醚砜人工膜；二甲基亚砜（DMSO）、磷酸溶液、乙腈等试剂级化学品
生物材料：巴马小型猪离体皮肤
其他：0.9%（w/w）NaCl溶液、0.25%（v/v）硫酸庆大霉素溶液
仪器
制备仪器：涂层设备、干燥箱、层压机、不锈钢模具
释放与渗透测试仪器：垂直Franz扩散池、ASCH VAPOSCAN经皮水分流失测量仪、冷冻研磨机
TK-12D型Franz扩散池
表征仪器：质构仪、流变仪、滚动球粘性测试仪、环形粘性测试仪、宽带介电谱仪
实验过程
透皮贴剂的制备
采用溶剂蒸发法制备空白贴剂和GFC载药贴剂。载药贴剂组成为97%（w/w）PSA和3%（w/w）GFC，空白贴剂仅含对应PSA。
体外药物释放研究
使用垂直Franz扩散池进行体外释放实验，以12.0 mL 0.9%（w/w）NaCl溶液为接收介质（模拟皮肤生理环境，满足漏槽条件）。将1.54 cm²的GFC透皮贴剂贴于聚醚砜人工膜上表面，人工膜下表面朝向接收介质，每组4个贴剂，共12个样本。介质温度维持在32℃±0.5℃，搅拌速度600 rpm，有效扩散面积1.54 cm²。分别在1、2、4、6、8、10、12、16、24、36、48、60、72小时取样12.0 mL，同时等温补充等量新鲜介质。
体外皮肤渗透研究
选用1月龄巴马小型猪背部离体皮肤（生理结构与人类皮肤高度相似），冲切为直径28.0 mm（面积约6.2 cm²）的圆形片，通过透皮水分流失仪筛选TEWL值<20.0 g/h/m²的皮肤以确保完整性，每组6个皮肤样本，共18个样本。实验条件与体外释放研究一致，仅在接收介质中添加0.25%（v/v）硫酸庆大霉素溶液防止皮肤腐败，并维持72小时内皮肤TEWL值<20.0 g/h/m²（使用ASCH VAPOSCAN经皮水分流失测量仪检测）。实验结束后，切割有效渗透区域皮肤，复测TEWL值，冷冻研磨后用甲醇提取，超声、离心后取上清液用于含量测定。
ASCH VAPOSCAN经皮水分流失测量仪
b 药物经离体猪皮的经皮水分累积渗透量
c 含不同官能团压敏胶的透皮贴剂的皮肤药物滞留量
d 各时间点药物渗透百分率与释放百分率的比值
样品分析与释放模型拟合
采用高效液相色谱仪（HPLC）分析样品，通过外标法以峰面积定量药物浓度，计算累积药物释放量、透皮渗透量和皮肤滞留量。采用Origin Pro 2024软件的Analysis-Fitting模块，分别用零级动力学模型、一级动力学模型和Higuchi模型拟合释放曲线，以相关系数（r²）确定最佳拟合模型。通过计算渗透百分比与释放百分比的比值（Fₚ/R）判断透皮给药的限速步骤。
药物与PSAs分子间相互作用表征
• 热分析：采用差示扫描量热仪（DSC）测定空白及载药PSA的玻璃化转变温度（T₉），样品用量10-15 mg，氮气氛围（流速20 mL·min⁻¹），温度从-70℃升至10℃，升温速率2℃·min⁻¹，以T₉变化量化药物-PSA相互作用强度。
• 分子模拟：利用Materials Studio Version 2024软件，采用COMPASS II力场，通过Forcite模块优化GFC和PSA单分子结构，Amorphous Cell模块构建GFC-PSA体系，在305.15 K（32℃）、101.325 kPa下进行300 ps分子动力学模拟，计算相互作用能（Eᵢₙₜ）、均方根位移（MSD）、内聚能密度（CED）和扩散系数（D）。
• 拉曼光谱：将空白及载药PSA膜样品固定在拉曼成像显微镜上，50倍放大倍数，532 nm激光源（功率20 mW），扫描波数范围4000-200 cm⁻¹，采集时间1 s，平行测定3次取平均光谱，经基线校正处理。
• FTIR光谱：采用KBr压片涂层法，将药物、空白PSA或载药PSA溶于乙酸乙酯，脱气后滴涂于KBr压片表面，50℃干燥15分钟，以空白KBr压片为背景，扫描波数范围4000-400 cm⁻¹，分辨率2 cm⁻¹，每个样品测试50次取平均光谱。
PSA分子流动性表征
• 机械强度测试：使用质构仪，圆柱形不锈钢探针（直径4.60 mm，横截面积16.62 mm²），测试速度0.01 mm/s，返回速度0.02 mm/s，施加力2.0 gf；采用流变仪（25 mm平行板）进行蠕变-恢复实验，32℃下施加400 Pa应力维持150 s，随后撤去应力监测150 s内的应变恢复情况。
• 流变学测试：采用流变仪（25 mm平行板），测试样本为干燥胶层（直径25 mm，厚度400 μm），32℃下通过振荡模式的振幅扫描确定线性粘弹区（LVR），在1000 Pa应力、1.0 Hz频率下进行频率扫描，测定储能模量（G'）、损耗模量（G''）和相移角（δ），计算tanδ（G''/G'）。
PSA粘附性表征
• 粘性测试：将贴剂粘于30°倾斜板上，标准钢球从刻度0 mm处释放，记录5秒内可粘附的最大钢球编号；环形粘性测试将贴剂切为2.4 cm×10.0 cm的矩形，短边粘合形成环，置于环形粘性测试仪夹具中，测试速度100.0 mm/min，测试距离35.0 mm，记录环形粘性值。
• 粘度测试：采用流变仪，32℃下以流动斜坡模式进行粘度曲线扫描，剪切速率从100.0/s降至0.01/s，持续60 s。
• 极性测试：将膜样品双面磁控溅射镀金180 s，置于圆形铜电极间，采用宽带介电谱仪在1 V交流电压、10⁻²-10⁵ Hz频率范围内测试，32℃下记录εᵣ和介电损耗角正切tanδ的对数图谱。
统计分析
实验数据以平均值±标准差（SD）表示，采用Origin Pro 2024软件进行方差分析（ANOVA），以p<0.05为差异具有统计学意义。
实验结论
本研究探究了丙烯酸类PSAs不同官能团对GFC释放和透皮渗透特性的影响，系统表征了GFC-PSA相互作用的强度和位点：GFC与PSA-None之间几乎无相互作用，与PSA-OH的羟基形成中等强度氢键，与PSA-COOH的羧基通过离子相互作用形成羧酸铵盐，对GFC释放具有控制作用。体外释放和皮肤渗透速率表现为PSA-OH > PSA-None > PSA-COOH，尽管GFC与PSA-OH的相互作用力强于PSA-None，但PSA-OH具有更优的分子流动性（更低的T₉、更高的相移角δ）和更佳的皮肤粘附性（更高的粘性、粘度和极性），从而促进药物释放和渗透。综上，药物-PSA相互作用强度、PSA分子流动性和PSA-皮肤粘附性共同决定了透皮贴剂中GFC的释放和皮肤渗透行为。该研究为PSAs的合理选择和TDDS的处方设计提供了理论支持和技术指导，也为GFC透皮贴剂的开发奠定了基础，助力该药物从口服给药向透皮给药转化。
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