高分辨率观测小胶质细胞技术揭示阿尔茨海默病药物作用机制
2026-02-05 来源:本站 点击次数:162本研究深入探讨了阿尔茨海默病治疗药物Lecanemab的作用机制，揭示了其通过激活大脑内小胶质细胞的清除功能，有效减少β-淀粉样蛋白（Aβ）病理沉积的核心过程。论文通过结合人源小胶质细胞异种移植模型、空间转录组学和单细胞RNA测序等先进技术，证实Lecanemab的疗效依赖于其抗体Fc片段与小胶质细胞的相互作用，从而诱导一系列基因表达变化，增强吞噬和降解Aβ的能力。这一发现不仅澄清了抗Aβ免疫疗法的分子基础，还为优化阿尔茨海默病治疗策略提供了关键理论依据。
本研究的核心发现由Giulia Albertini、Magdalena Zielonka等作者共同完成，论文标题为“The Alzheimer's therapeutic Lecanemab attenuates Aβ pathology by inducing an amyloid-clearing program in microglia”，于2025年11月在《Nature Neuroscience》期刊在线发表。
重要发现
01Lecanemab通过Fc片段激活小胶质细胞清除Aβ蛋白
研究团队首先构建了AppNL-G-F Csf1rAFIRE/AFIRE转基因小鼠模型，该模型缺乏内源性小胶质细胞，并通过异种移植人源小胶质细胞模拟阿尔茨海默病病理环境。实验中，小鼠接受为期8周的Lecanemab注射（每周10 mg/kg），结果显示，与对照组或Fc功能缺失的Lecanemab LALA-PG变体相比，完整Lecanemab能显著减少脑内Aβ斑块面积，尤其是小型斑块。通过组织化学染色（如X-34和82E1抗体标记）和Meso Scale Discovery（MSD）酶联免疫吸附测定，证实Lecanemab治疗后，不溶性Aβ42和Aβ38水平显著下降，而小胶质细胞缺失的模型则无此效应，表明小胶质细胞是清除过程的核心执行者。
为解析Lecanemab作用的分子机制，研究采用Nova-ST空间转录组学平台，结合免疫荧光成像，对脑组织切片中Aβ斑块周边区域进行高通量基因表达分析。结果发现，在Lecanemab治疗组中，靠近斑块的小胶质细胞表现出吞噬体、溶酶体通路基因的显著上调，包括APOE、CTSD、SPP1等关键因子。基因集富集分析（GSEA）进一步显示，与斑块距离越近，小胶质细胞的溶酶体降解和抗原呈递相关通路激活越明显，而Fc沉默的Lecanemab LALA-PG则无法诱导这一变化。这种空间分辨的转录组数据首次在体证明了抗体治疗通过Fc依赖方式重编程小胶质细胞功能。
03SPP1/骨桥蛋白作为关键效应因子促进Aβ清除
单细胞RNA测序数据与空间转录组结果相互印证，识别出SPP1（编码骨桥蛋白OPN）为Lecanemab诱导的最显著上调基因。体外实验显示，添加外源OPN能增强人源小胶质细胞对Aβ斑块的吞噬作用，直接验证了其功能角色。此外，转录组网络分析（WGCNA）表明，Lecanemab还激活了干扰素应答、代谢重编程等通路，但未引发显著炎症反应，这与传统抗Aβ抗体（如Aducanumab）可能导致的副作用形成对比。这些发现突出了Lecanemab在精准调控小胶质细胞活性方面的独特优势。
创新与亮点
本研究的主要创新在于解决了阿尔茨海默病研究中长期存在的难题：为何小胶质细胞在病理环境下无法有效清除Aβ斑块。通过整合空间转录组学与高分辨率成像技术，论文实现了在组织原位同时分析基因表达和病理特征，突破了传统测序技术无法关联空间信息的限制。Nova-ST平台的应用允许在微米级别解析斑块周边微环境，为理解细胞间相互作用提供了新视角。
在技术层面，研究提出的空间转录组学方法结合免疫荧光标记，实现了对脑切片中Aβ斑块和小胶质细胞的双重可视化，这不仅提升了数据可靠性，还为光学生物成像领域树立了新标准。该技术能广泛应用于神经退行性疾病的机制研究，例如帕金森病或tau蛋白病变模型，推动精准医疗发展。
从光学生物医疗价值看，本成果为阿尔茨海默病的治疗优化提供了直接依据。通过明确Fc片段的关键作用，未来可设计更安全的抗体药物，例如工程化改造Fc以增强疗效并减少血管源性水肿等副作用。此外，SPP1等生物标志物的识别，有望用于临床疗效监测，加速个体化治疗方案的开发。
总结与展望
本研究系统阐明了Lecanemab通过Fc片段激活小胶质细胞、诱导Aβ清除程序的分子机制，强调了微环境重编程在神经退行性疾病治疗中的核心地位。未来工作应进一步探索不同Fc受体亚型的贡献，以及抗体治疗对血脑屏障和周边免疫细胞的影响，以全面评估治疗安全性。随着空间多组学技术的成熟，这类研究有望推动阿尔茨海默病免疫疗法的个性化发展，并为其他蛋白聚集相关疾病提供借鉴。
声明：本文仅用作学术目的。
Albertini G, Zielonka M, Cuypers ML, Snellinx A, Xu C, Poovathingal S, Wojno M, Davie K, van Lieshout V, Craessaerts K, Wolfs L, Pasciuto E, Jaspers T, Horré K, Serneels L, Fiers M, Dewilde M, De Strooper B. The Alzheimer's therapeutic Lecanemab attenuates Aβ pathology by inducing an amyloid-clearing program in microglia. Nat Neurosci. 2026 Jan;29(1):100-110.
DOI:10.1038/s41593-025-02125-8.