Megalin（Lrp2）是肾脏近端小管的核心内吞受体，本研究证实，肾脏特异性敲除 Megalin 可轻度下调钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）的表达，显著提升小鼠葡萄糖耐受能力并抑制西式饮食诱导的脂肪堆积；但该操作会以性别依赖方式影响肾脏损伤进程，雄性小鼠西式饮食相关肾损伤、肾纤维化及炎症反应显著加重，雌性小鼠则表现出相对耐受性。EchoMRI 体成分分析仪实现了体成分的无创精准量化，直观证实 Megalin 缺失兼具代谢保护与肾损伤加剧的双重效应，揭示其调控肾脏代谢与饮食应激应答的性别差异分子机制。

图1：论文封面概要

构建肾脏特异性 Megalin 敲除（Lrp2 KO）小鼠及野生型对照小鼠，将两组小鼠均分为普通饲料组与西式饮食（高脂高糖）干预组。采用 EchoMRI 检测小鼠体重、脂肪量及瘦体重等体成分指标；通过葡萄糖耐量试验评估机体糖代谢稳态；检测血清生化及肾损伤标志物水平；利用组织染色与 qPCR 技术分析肾脏损伤、纤维化及炎症相关指标；采用 Western blot 检测肾脏组织中 SGLT2 蛋白的表达水平。

EchoMRI 体成分分析仪为本研究提供关键量化支撑，可在小鼠清醒、无创状态下快速精准测定体重、脂肪量与瘦体重，有效规避麻醉应激对实验结果的干扰。该技术客观反映 Megalin 敲除及西式饮食干预对小鼠体脂分布的调控作用，实现体成分变化与糖代谢、肾损伤表型的直接关联分析，是同步评估机体代谢状态与器官损伤程度的核心技术手段。

普通饲料喂养条件下，Megalin 敲除组与对照组小鼠体成分无显著差异；西式饮食干预后，对照组小鼠体重与脂肪量呈大幅升高趋势，而 Megalin 敲除组小鼠脂肪量显著降低、体重无明显增加，且瘦体重维持稳定，证实 Megalin 缺失可抑制西式饮食诱导的脂肪蓄积。

图 2（原文 Fig.4B）：西式饮食下 Megalin 敲除小鼠脂肪占比显著低于对照组，减脂效果明确。

Megalin 敲除可使小鼠肾脏组织中 SGLT2 表达轻度下调，雌雄小鼠的葡萄糖耐受能力均得到显著提升；西式饮食诱导后，雄性 Megalin 敲除小鼠血清尿素氮、肌酐水平显著升高，肾损伤评分及纤维化、炎症相关基因（KIM-1、Col1、Tnfa）表达大幅上调，雌性敲除小鼠仅出现轻微肾损伤。两组小鼠的摄食量、能量消耗无明显差异，仅 Megalin 敲除组小鼠饮水量呈上升趋势。

图 3（原文 Fig.7A）：雄性 Megalin 敲除小鼠西式饮食后肾损伤评分显著高于对照，损伤程度加剧

Megalin 通过调控肾脏 SGLT2 表达，实现糖代谢改善与西式饮食诱导肥胖的抑制效应，但同时会以性别依赖方式加剧西式饮食相关肾损伤，雄性小鼠表现出更高的损伤易感性。EchoMRI 体成分精准量化结果证实了 Megalin 缺失的代谢保护与肾损伤双重表型，提示 Megalin 是平衡 SGLT2 通路介导的糖代谢获益与肾脏安全的关键调控靶点，临床开展 SGLT2 相关通路干预时，需重点关注性别差异带来的肾脏风险。

图 4（原文 Fig.2）： Megalin 敲除小鼠葡萄糖耐量曲线下面积显著降低，糖代谢改善效果明确。

原文出处DOI：10.1093/function/zqae026