通过Au-Se键克服金纳米颗粒的肝脏生物转化障碍以增强体内活性靶向
2024-11-28 来源:本站 点击次数:819
近日，华南理工大学蒋兴垭/杜步婕团队在增强金纳米颗粒在体内运输和靶向行为方面取得了新的进展。相关研究成果已经发表在国际权威期刊《ACS nano》（IF=15.8、一区top期刊）上。
肝脏作为体内重要的新陈代谢和解毒器官，通过生物转化过程对内外源性物质进行化学修饰，以促进其排泄。研究表明，肝细胞中谷胱甘肽外流会使肝窦中生物硫醇局部高浓度，从而影响金属纳米颗粒的表面性质及体内行为。后来人们利用这一生物转化过程设计出生物转化响应型纳米探针，从而改善体内疾病检测和治疗。然而这一过程也为金属纳米颗粒配体介导的功能（如体内主动靶向）设置了生化障碍，因为肝窦中的高浓度生物硫醇可能导致功能配体或靶向配体在到达靶点之前过早脱离纳米颗粒。因此，开发控制肝脏 GSH 介导的纳米颗粒生物转化的策略对于克服体内的这一生化障碍至关重要。
硫代化物配体是包括金纳米颗粒 (AuNPs) 在内的多种类型金属纳米颗粒最常采用的表面配体，因为它易于形成相对稳定的金属-硫键（如 Au-S键）。但受硫醇盐配体保护的 AuNPs 在过量硫醇分子的情况下往往会发生配体交换反应。而硒（Se）作为同族元素中仅次于S的元素，其化学性质与S相似，Se的原子半径和电负性与S相比更接近金的原子半径和电负性，理论上 Au-Se 键比 Au-S 键更具共价性和稳定性。因此，将硫醇盐配体转换为硒酸盐配体可能是调节 AuNPs 肝脏生物转化过程的一种可行方法，但此前尚未对此进行过研究，且不清楚其对纳米颗粒体内转运的影响。
基于此，研究团队利用 GSH 的硒类似物硒谷胱甘肽（GSeH）作为 AuNPs 的封端配体，合成了受GSeH 保护的 Au25纳米颗粒（Au25(SG)18），它与定义明确的 GSH 保护的 Au25 纳米颗粒（Au25(SG)18）高度相似，只是在金属-配体键（即 Au-Se 键与 Au-S 键）上有所不同。进一步将靶向肝细胞的近红外（NIR）染料 ICG 共轭到Au25(SG)18纳米颗粒表面，就得到了 ICG-GSe-Au25，它可以特异性地输送到肝脏，这与已报道的 ICG- GS-Au25 纳米颗粒类似。将ICG-GSe-Au25与ICG-GSAu25进行比较，作者发现将配体结合模式从 Au-S 键改为 Au-Se 键可显著减少 Au25纳米颗粒的肝窦生物转化，从而使 ICG 介导的金纳米颗粒的肝细胞靶向性增加 15 倍，并在肝脏中形成独特的细胞分布。同时，改用 Au-Se 键模式改变了金纳米颗粒的肝内转运，导致纳米颗粒的体内清除途径从肾脏途径转向肝胆途径（图 1）。此外，作者还证明了 Au-Se 键策略可用于显著增强配体介导的纳米颗粒对富含生物硫醇疾病（如肝脏肿瘤）的主动靶向性，在这种环境中，配体通过生物转化过早解离是主动靶向性的生化障碍。这些结果不仅拓宽了对体内纳米颗粒生物转化的理解，还提供了一种可行的策略来调节这一重要的生理过程，从而精确地设计相关纳米颗粒在体内的转运和靶向。
文章中使用广州博鹭腾生物科技有限公司AniView多模式动物活体成像系统，对注射ICG-GSe-Au25 和ICG-GS-Au25 的小鼠进行了无创荧光成像。图a和图b结果显示，与注射ICG-GS-Au25相比，注射 ICG-GSe-Au25的小鼠肝胆消除 ICG 的速度明显减慢。结合静脉注射 ICG-GS-Au25 和 ICG GSe-Au25 24 小时后，小鼠肝脏（图c）、尿液和粪便（图d）中的金含量，可知Au-Se 键大大降低了窦状 GSH 介导的纳米颗粒生物转化，从而使 ICG 无法在肝窦中有效地从 Au25 中解离出来，导致金纳米颗粒的肝脏靶向性增强，肾脏清除率降低。后面为了进一步证实ICG-GSe-Au25能够有效抵抗窦状GSH介导的生物转化，作者用马来酸二乙酯（DEM）预处理小鼠以消耗肝脏GSH，并对肝脏中ICG的荧光活化进行无创成像（图1e）。与ICG-GS-Au25不同的是，DEM可以显著抑制ICG-GS-Au25在肝脏中的荧光活化，而ICG-GSe-Au25的肝脏ICG荧光在短期和长期窗口中都没有受到DEM的明显抑制，这表明对于ICG-GSe-Au25来说，肝脏GSH不能像ICG-GS-Au25那样诱导肝窦中ICG与Au25的解离。最后结合注射ICG-GSe-Au25或ICG GS-Au25的小鼠粪便中附着在 Au25 上的 ICG 分子的百分比（图 1i），可看出以上所有结果都清楚地表明 Au- Se 键能有效减少肝窦 GSH 介导的金纳米粒子的生物转化。
图1. Au-Se 键减少了金纳米颗粒的正弦 GSH 介导的生物转化
论文链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.4c10700
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