原发性胆汁性胆管炎（PBC）小鼠模型，为胆管炎研究按下加速键
2025-06-23 来源:本站 点击次数:41近年来，随着医学研究的深入与诊疗技术的革新，人们对PBC的认知已从单纯的病理诊断，逐步拓展到免疫机制、分子靶点及个体化治疗策略的探索，这些研究进展为开发新疗法奠定了基础。尽管熊去氧胆酸（UDCA）作为一线治疗方案显著改善了PBC患者的生存预后，但约20%–30%的患者对UDCA应答不佳，仍有可能进展至肝硬化或肝功能衰竭。因此，仍需要在现有疗法基础上探索新的治疗手段来提高此类患者的预后。
当前，原发性胆汁性胆管炎（PBC）的发病机制尚未完全阐明。研究认为遗传易感性与环境因素的复杂交互作用，以及自身免疫失调对胆管上皮细胞的持续破坏，是驱动疾病发生发展的核心机制。这些关键科学问题已成为全球肝病研究者的重点攻关方向。令人振奋的是，新型生物制剂和靶向药物的涌现为原发性胆汁性胆管炎（PBC）的治疗带来新的希望。在这一探索过程中，高可信度的动物模型已成为揭示疾病机理、加速新药研发的关键工具。
如何建立合适的PBC动物模型用于胆管炎发病机制探索及治疗方案评估？
胆总管结扎（Common Bile Duct Ligation，BDL）是经典的诱导肝内胆汁淤积的建模方法。该方法通过外科手术结扎并切断胆总管，阻断胆汁正常排泄通路，导致胆汁在肝内异常淤积，进而引发肝细胞和胆管细胞损伤、炎症反应及纤维组织增生等病理改变。BDL模型成功模拟了PBC患者肝内胆汁淤积所致的组织学特征（胆管增生、肝纤维化等)，但需要注意它并不直接涉及PBC的自身免疫机制。因此，BDL更多用于研究胆汁淤积对肝脏的影响，常作为构建胆管炎/胆汁性肝损伤模型的基础方法。
BDL模型具有操作简便、造模周期短、病理表型稳定且可重复性强等优点。术后1-2周，实验动物即可出现血清胆红素（T-Bil）、碱性磷酸酶（ALP）等胆汁淤积标志物显著升高，肝组织学检查可见胆管增生、炎性细胞浸润及纤维组织增生等典型病理改变。这些快速出现的指标变化表明BDL模型成功模拟了胆汁淤积所致的肝损伤过程。
验证数据
与正常对照组的体重变化曲线比较，模型组体重呈显著下降趋势。
■ 2周胆总管结扎模型小鼠血清肝酶和胆红素水平变化
术后恢复两周的实验组小鼠血清中，ALT、AST、ALP水平较对照组升高约6倍，T-Bil显著升高，AST/ALT比值下降至对照组的1/3，这些结果提示BDL模型已造成严重的肝细胞损伤和胆汁淤积。
■ 胆总管结扎（3周）模型小鼠血清肝酶和胆红素水平变化
术后正常饲喂三周的小鼠血清中，ALT、AST水平较术后两周均下降，但仍较对照组升高约3倍；ALP及T-Bil水平进一步升高。AST/ALT比值持续维持对照组的1/3左右，反映肝细胞损伤依旧严重且未见明显缓解。上述结果提示BDL模型在急性损伤高峰过后转入慢性损伤阶段，肝脏生化异常仍然显著。
■ 胆总管结扎模型小鼠肝脏的HE染色与天狼猩红染色切片图
图A、D（假手术组）：HE染色显示肝脏结构正常，天狼猩红染色未观察到胶原纤维组织增生。图B、E（胆总管结扎2周）：HE染色可见多灶性重度肝细胞坏死；天狼猩红染色显示肝门管区周围胶原纤维组织增生。图C、F（胆总管结扎3周）：HE染色显示门管区周围中度胆管增生伴炎症细胞浸润；天狼猩红染色可见门管区（胆管增生区域）周边呈中度胶原纤维组织增生。
PBC动物模型应用场景
■ 疾病机制研究
免疫机制探索 | 遗传因素研究 | 胆汁酸代谢研究
■ 药物研发与疗效评估
诊断技术优化 | 新疗法探索及新药筛选 | 药物治疗效果评估
在原发性胆汁性胆管炎研究的道路上,仍有诸多瓶颈亟待突破。您是否也面临某些关键难题阻碍科研进展？我们期待能与您携手，共同探讨解决之道！
参考文献：
[1] Wang X, Wei Y, Yang YL. et al. Animal models of primary biliary cholangitis: status and challenges. Cell Biosci. 2023. Nov 22;13(1):214.
[2] Ronca V, Davies SP, Oo YH, et al. The immunological landscape of primary biliary cholangitis: Mechanisms and therapeutic prospects. Hepatology. 2025. Jan 3.
[3] Kouroumalis E, Tsomidis and Voumvouraki A. An Integrated Pathogenetic Model of Primary Biliary Cholangitis. Livers. 2025. 5(2):15.
[4]Yang YS, He XS, Rojas M, et, al. Mechanism-based target therapy in primary biliary cholangitis: Opportunities before liver cirrhosis? Front Immunol. 2023 May 30:14:1184252.