金秋九月，适逢新学期伊始和国自然放榜，又有很多小伙伴开始规划自己3~5年的研究生生涯的课题了。作为当下高分文章常备工具的“基因编辑小鼠”，由于定制和繁育周期长，往往在课题设计时就需要考虑，这样在前期细胞层面的研究完成后，就可以丝滑的衔接动物实验了。今天小编就带大家了解一下基因编辑小鼠的那些事~
 

1. 基因编辑小鼠的诞生
基因编辑小鼠就是通过基因编辑技术，对小鼠的DNA进行精准改造后获得的具有特定基因特征的小鼠模型，它们能帮助我们更精确地模拟人类生理或病理状态。基因编辑小鼠的出现起始于上世纪80年代，一经面世，就引起了极大的关注。

• 1980年，美国耶鲁大学的生物学家Frank Ruddle与其博士后Jon Gordon将一段纯化的病毒（SV40病毒）DNA片段注射到小鼠受精卵的细胞核（称为原核）中，再把受精卵移植到代孕母鼠输卵管中，产下78只小鼠其中2只小鼠基因组中携带着转入的病毒DNA。这项研究于1980年12月发表在PNAS上，宣告了动物转基因技术的正式诞生。

• 1981年，Gordon和Ruddle在SCIENCE杂志上发表了其第二篇转基因小鼠的研究报告，证明转入的基因可以在小鼠体内稳定遗传。在1981年这篇文章中，作者首次将这种小鼠称为transgenic（转基因），“转基因”一词由此诞生，并流传至今。

• 1982美国华盛顿大学的分子生物学家Rechard Palmiter和宾夕法尼亚大学的胚胎学家Ralph Brinster合作将大鼠的生长激素基因注射到小鼠受精卵中，成功获得了7只转基因小鼠，其中有6只转基因小鼠生长迅速，体重最高时达到同窝非转基因小鼠的1.8倍，他们将转基因小鼠被称为超级小鼠，相关研究成果发表在Nature杂志上，并在当时引起了轰动。

经过40多年的发展，基因编辑小鼠已成为生命科学基础研究、疾病机制解析、新药临床前研究等领域不可或缺的模式生物，走进了千千万万的实验室。

2. 基因编辑技术
基因编辑技术的发展，是一部追求更高效、更精准、更便捷的进化史。曾经火爆一时的基因编辑技术，如人工锌指核酸酶（ZFN, 1996年），转录激活因子样效应物核酸酶（TALEN, 2011年）由于存在较大的毒性或者基因编辑效率不高等问题，现在已经很少使用。当下主流的基因编辑技术有CRISPR/Cas9、ES细胞打靶、高效转基因等，尤其是Crisp/Cas9技术，凭借其简单的操作方式，低廉的成本，成为大部分情况下，基因编辑的首选，促进了整个基因编辑行业的飞速发展。
 

• 基因敲除（KO, Knock Out）：让特定基因“沉默”或“失效”。这是最常用的策略之一，用于研究该基因缺失后对生物体的影响。例如，研究某个基因是否为致病基因。

• 条件性基因敲除（CKO, Conditional Knock Out）：更高级的“精准打击”。允许在特定的组织、细胞类型或特定的生命阶段（通过诱导系统）敲除目标基因，避免了全身性敲除可能导致的胚胎致死等问题，研究更具针对性。

• 基因敲入（KI, Knock In）：在特定基因位点“加入”一段外源DNA序列。这段序列可以是一个报告基因（原件敲入，如GFP用于示踪）、一个突变基因（点突变，模拟人类疾病突变）或一个人源化基因（基因人源化，使小鼠模型更接近人类情况）。

4. 如何定制属于自己的基因编辑小鼠
从上述的介绍可以看出，定制一款基因编辑小鼠，我们需要选择基因编辑的类型，还要确定基因编辑的方式，此外我们还要选择编辑的小鼠背景，通常我们需要综合考虑以下方面做出决定。

首先，我们要明确研究目的：

• 想研究某个基因的功能？→ 优先考虑该基因敲除KO。
• 想研究在特定组织或发育阶段起作用的基因？→ 优先考虑条件性基因敲除小鼠。
• 想追踪特定细胞命运或表达特定蛋白？→ 优先考虑基因敲入小鼠，如给目的基因敲入标签。
• 想模拟人类特定疾病（如癌症、遗传病）？→ 优先考虑构建疾病模型小鼠。
• 想筛选药物或进行药理研究？→ 优先考虑靶点人源化小鼠。

其次，我们要考虑技术可行性：

• CRISPR/Cas9：目前的主流选择，速度快、效率高、成本相对较低，尤其适合快速构建新模型。
• 传统ES打靶：周期较长，但技术成熟稳定，适合大片段的基因编辑。
• 高效转基因：构建周期短，但是使用前需要至少1~2年的筛选建系，仅在特定需求时选择。

另外，我们要选择背景品系：

• 小鼠的遗传背景会对实验结果产生影响，通常需要将基因编辑小鼠与相同背景的野生型小鼠进行比较，以排除遗传背景带来的干扰。
• 常见的基因编辑小鼠多选择C57BL/6J、BALB/c等背景品系。

最后也是最重要的，就是选择一家靠谱的公司定制自己的基因编辑小鼠了，拥有丰富的基因编辑经验往往是大家选择的重要依据。例如选择南模生物，将有专注模式生物25年的专业团队为您服务。

成立至今，利用基因编辑3大核心技术，我们已累计构建2万多种基因修饰小鼠模型，打磨出公司严谨专业的技术团队，技术成熟，流程完善，可提供满足不同实验需要的各种基因工程动物模型。
 

选择南模生物，您将获得：
项目启动前深入的可行性评估分析

• 更合理的模型设计，避免由于构建策略引发的人为表型
• 更详细的项目可行性评估
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• 对于ES细胞打靶及CRISPR基因编辑技术获得的模型，保证基因修饰的生殖系传递
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希望这篇入门指南能帮助你打开基因编辑世界的大门！科研之路虽道阻且长，但有了这些“神奇小鼠”的陪伴，定会行则将至。最后，祝大家新学期科研顺利，探索愉快！

关于我们
上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，简称"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科创板上市高科技生物公司（股票代码：688265），始终以编辑基因、解码生命为己任，专注于模式生物领域，打造了以基因修饰动物模型研发为核心，涵盖多物种模型构建、饲养繁育、表型分析、药物临床前评价等多个技术平台，致力于为全球高校、科研院所、制药企业等客户提供全方位、一体化的基因修饰动物模型产品解决方案。