代谢型癌细胞×TREM2⁺巨噬细胞助力破解肝细胞癌免疫逃逸
2025-08-28 来源:本站 点击次数:88近日，复旦大学附属中山医院樊嘉/史颖弘在《Nature Communications》期刊发表了题为“Metabolism archetype cancer cells induce protumor TREM2+ macrophages via oxLDL mediated metabolic interplay in hepatocellular carcinoma”的研究论文。该研究结合单细胞和空间多组学技术，系统性刻画了肝细胞癌（HCC）微环境图谱，鉴定出三种独特的肝细胞癌功能亚型：代谢型（Metabolism）、炎症型（Inflammation）和干性型（Stemness），并进一步探索了每种亚型独特的空间分布以及TREM2+ TAM在肝癌进展中扮演的关键角色。该研究由上海生物芯片有限公司提供部分支持。
研究团队对鉴定到肝癌细胞的三种功能亚型进行解析，发现代谢型癌细胞与TREM2+肿瘤相关巨噬细胞（TREM2+TAMs）形成免疫抑制生态位，加剧免疫排斥并影响患者预后。代谢型癌细胞中上调的角鲨烯环氧酶（SQLE）表达促进了氧化低密度脂蛋白（oxLDL）的生成。oxLDL通过TREM2-SYK-CEBPα轴诱导TREM2+TAM极化，使这些TAMs能够促进癌细胞侵袭、抵抗效应细胞因子以及使CD8+T细胞功能障碍，与HCC中的免疫治疗反应不佳有密切关系。本研究结果突出了HCC免疫治疗中oxLDL介导的癌细胞与TREM2+TAM之间代谢相互作用的重要性，为HCC免疫治疗提供了有前景的治疗途径。
文章题目：Metabolism archetype cancer cells induce protumor TREM2+ macrophages via oxLDL mediated metabolic interplay in hepatocellular carcinoma
中文题目：代谢原型肝肿瘤细胞通过oxLDL介导的代谢互作诱导促肿瘤TREM2+巨噬细胞形成
发表时间：2025.07
期刊名称：Nature Communications
影响因子：15.7
实验技术：10X scRNA-seq / snRNA-seq 、10X Visium、RNAseq、mIHC
文章整体思路
研究内容
1.整合HCC单细胞与单细胞核转录组图谱
为获得肝细胞癌（HCC）的全景转录组图谱，本文采用两种互补的单细胞策略，结果标明snRNA-seq捕获的肝细胞更多，而scRNA-seq在免疫细胞检测方面表现更佳。
使用scANVI进行批次校正后，在人源及鼠源单细胞数据中鉴定出10种主要细胞类型。除淋巴细胞（T、NK和B细胞）外，人鼠主要细胞类型的转录组图谱具有高度相似性。与人类和小鼠正常肝组织相比，人鼠HCC组织中单核/巨噬细胞和肝细胞的比例均显著上调，提示这两种细胞类型在塑造HCC微环境中发挥关键作用。
2.HCC癌细胞的三种功能亚型
借助单细胞数据应用非负矩阵分解（NMF）分析揭示了8个元程序（metaprograms），利用每个元程序中NMF评分最高的50个基因对其进行注释分析，确定了HCC癌细胞中存在3种功能亚型，分别为代谢型、干性型和炎症型。不同亚型的癌细胞形成独立聚类，HCC小鼠模型验证中同样证实了上述情况存在。
3.空间转录组揭示三种癌细胞功能亚型的空间排布
为了探究上述三种HCC癌细胞功能亚型在组织原位的分布特征，将snRNA-seq获得的亚型注释映射到4例原发性HCC的空间转录组切片（Visium）。结果显示三种功能亚型呈现出显著而互斥的空间分布。代谢型（APOE⁺）主要富集于肿瘤核心区域；干性型（CD44⁺）则集中于肿瘤-基质交界或侵袭前沿；炎症型（SAA1/2⁺）细胞散在分布于肿瘤边缘或坏死周围区域，并通过多重免疫荧光（mIF）在蛋白水平进行验证。
综上，HCC癌细胞的功能亚型并非随机混杂，而是按特定空间程序排布，代谢、干性、炎症三大亚型在肿瘤内“分区办公”，分别与TREM2⁺巨噬细胞、CAF或淋巴细胞形成空间耦合，为精准干预提供了可靶向的“地标”。
4.代谢型癌细胞和TREM2+ TAMs支持的免疫抑制生态位鉴定
研究发现，代谢原型癌细胞与免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在空间上共定位，这些TAMs以TREM2+ TAMs和FOLR2+ TAMs为特征，同时与效应淋巴细胞（如CD8+T效应记忆细胞（Tem）、活化的CD4+T细胞和B细胞）在空间上分离。表明TREM2+ TAM与代谢原型癌细胞特别形成了一个免疫抑制生态位，与较差的临床结果密切相关。
5.TREM2+ TAM表现出脂质代谢升高特点，并由代谢型癌症细胞产生的oxLDL诱导
在TREM2+ TAM和代谢原型癌症细胞共定位的区域中，脂质相关代谢通路和代谢物上调，并且TREM2+ TAM富含脂质代谢、氧化磷酸化和内吞程序，表明脂质在TME中诱导TREM2+ TAM极化中的潜在作用。用在TIF中富含的不同脂质或脂蛋白进行体外诱导，其中oxLDL最有效地诱导TAM中TREM2和SPP1的表达以及SPP1的分泌。转录组和体外实验结果进一步证实oxLDL是一种TMME因子，通过TREM2-SYK-CEBPα轴诱导引发癌前TREM2+ TAM状态，TREM2抗体可以阻断这一过程。
6.靶向SQLE或TREM2可以增强肝癌免疫治疗效果
体内和临床前研究表明敲除SQLE或SQLE抑制剂能减少oxLDL生成，进而显著减少肿瘤内TREM2+ TAMs数量，且SQLE抑制剂与PD-1免疫治疗联合使用时可增强免疫治疗响应，以上结果表明SQLE和TREM2可以作为肝癌免疫治疗疗效的生物标志物，也可以作为解决免疫治疗耐药“双靶点”。
文章总结
本次研究结果发现了三种主要的HCC亚型，并阐明TREM2+ TAMs与HCC进展和免疫治疗耐药性密切相关，通过体内和临床前实验验证了靶向TREM2+ TAMs对肿瘤的治疗作用，为肝癌的预后评估提供了新的生物标志物，有望临床上在根据患者体内TREM2+ TAM的表达情况，更准确地预测患者的病情发展和治疗效果，制定个性化的治疗方案。