人源化单抗在阿尔兹海默症研究中的主要靶点、机理解析和研究应用
2025-09-25 来源:本站 点击次数:48
阿尔茨海默症（Alzheimer's Disease, AD）是一种复杂的神经退行性病变，它是生命科学和基础医学的研究热点。人源化单克隆抗体（humanized monoclonal antibody，HuMAb）凭借高度特异性和亲和力，已成为研究AD的重要工具，主要靶点包括β-淀粉样蛋白（Aβ）、Tau蛋白、小胶质细胞介导的免疫反应和神经炎症反应等。AbMole为全球科研客户提供高纯度、高生物活性的抑制剂、细胞因子、人源单抗、天然产物、荧光染料、多肽、靶点蛋白、化合物库、抗生素等科研试剂，全球大量文献专利引用。
Aβ蛋白的积累和淀粉样斑块的沉积被认为是AD神经退行性过程的主要触发因素。Aβ蛋白由淀粉样前体蛋白（APP）经 β-分泌酶（BACE1）和 γ-分泌酶依次切割产生，并通过聚集形成寡聚体或原纤维造成神经元损伤，进而引发神经炎症反应，最终导致退行性神经病变。抗Aβ蛋白的人源化单抗一般通过Fab片段与Aβ蛋白结合，结合后抗体的Fc片段能够与小胶质细胞表面的 Fc γ受体 （Fcγ R）结合，随后激活小胶质细胞的吞噬作用，诱导小胶质细胞对淀粉样蛋白的清除。人源化单抗为研究Aβ的生理功能和清除机制提供了特异性的工具。这些抗体在识别表位、结合特异性和作用机制等方面具有差异性[1]。
1. Gantenerumab
Gantenerumab（AbMole，M24541）是一种由噬菌体展示技术开发的人单克隆 IgG1 抗体 ，可识别由Aβ的N 端（氨基酸 3-11）和中心部分（氨基酸 18-27）组成的构象表位，并以纳摩尔级的亲和力结合 Aβ 原纤维[3]。Gantenerumab可用于动物模型的研究，例如Gantenerumab在Tg2576转基因AD小鼠模型中能够特异性结合Aβ蛋白。另一项以食蟹猴（Macaca fascicularis）作为AD动物模型的研究，也证实了Gantenerumab具有较强的 Aβ 靶向功能[4]。
2. Aducanumab
Aducanumab（AbMole，M24639）是一种靶向Aβ蛋白3-7位氨基酸的人源化IgG 1单抗，可特异性结合可溶性 Aβ寡聚体和不溶性的Aβ原纤维。有研究使用Aducanumab处理APP23小鼠AD模型，结果显示Aducanumab可提高上述小鼠模型的APA实验（啮齿动物旋转回避实验）评分[5]。Aducanumab还在APP/PS1淀粉样小鼠模型中表现出降低淀粉样蛋白负荷的效果。此外，Aducanumab处理后小胶质细胞和星形胶质细胞的激活状态发生变化，提示Aducanumab可能通过调节神经炎症发挥作用[6]。
3. Lecanemab
Lecanemab（AbMole，M24594）是一种人源化鼠IgG 1抗体，主要靶向Aβ蛋白的氨基酸1-16，Lecanemab可以高亲和力结合可溶性Aβ原纤维，可溶性 Aβ原纤维被证实比Aβ单体和不溶性原纤维更具神经毒性。在APP/PS1转基因小鼠模型中，Lecanemab能够成功穿过血脑屏障，与脑内的Aβ斑块结合并起到清除Aβ斑块的作用[7, 8]。
4. Donanemab
Donanemab （AbMole，M24855）是一种人源化 IgG 1 抗体，可识别Aβ斑块中的 N-末端焦谷氨酸Aβ表位，这种表位仅存在于沉积的Aβ中。Donanemab 对Aβ蛋白的单体、寡聚体和原纤维的结合能力相对较弱，但对纤维化的Aβ斑块具有较高的亲和力。
5. Solanezumab
Solanezumab（AbMole，M25310）主要靶向Aβ蛋白的中段区域（mid-domain），主要作用是清除可溶性单体形式的Aβ，而非纤维状沉积物，其在APP/PS1或Tg2576小鼠中表现出一定的Aβ蛋白清除效果[9]。
6. Crenezumab
Crenezumab（AbMole，M24549）是一种全人源化IgG4单克隆抗体，主要靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）的单体和寡聚体，以及识别Aβ原纤维的N端区域和横截面。在Tg2576、APP/PS1等经典AD小鼠模型中，Crenezumab通过减少Aβ原纤维的形成保护神经元细胞，并观察到明显的Aβ蛋白减少[10]。
7. Ponezumab
Ponezumab（AbMole，M24568）是一种人源化单克隆抗体，其抗体亚型为IgG2，Ponezumab能够特异性地结合到Aβ1-40肽的羧基（C）末端，其结合位点主要集中在Aβ肽的30-40位氨基酸残基上。在动物模型中的应用方面，Ponezumab已被证明在转基因小鼠模型中具有显著的效果。例如，Ponezumab在过表达人类Aβ的转基因小鼠模型中，以剂量依赖的方式显著降低海马区Aβ40等淀粉样蛋白的水平[11]。
8. Trontinemab
Trontinemab（AbMole，M54716）是一种双特异性人源 IgG1-κ 单克隆抗体，具有2+1的结构，能够双价结合Aβ斑块，并单价结合人转铁蛋白受体1（TfR1）。Trontinemab通过结合TfR1，利用受体介导的转胞吞作用（receptor-mediated transcytosis），从而穿透血脑屏障将抗体有效地运输到动物模型的大脑中。这种增强的脑摄取能力使得Trontinemab能够在较低剂量下更有效地激活效应细胞，从而减少Aβ斑块或原纤维的积累。
9. Bapineuzumab
Bapineuzumab（AbMole，M25240）是一种人源化小鼠单克隆IgG1抗体，由小鼠IgG2a抗体3D6衍生而来，靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）的N端区域（残基1-5）。Bapineuzumab的特点是可以识别Aβ第1位的自由Asp残基，从而防止未加工的淀粉样前体蛋白被识别。Bapineuzumab可以识别Aβ的多种形式，包括Aβ纤维、寡聚体和单体。在动物模型中，Bapineuzumab显示能够减少Aβ聚集和突触受损，从而改善受试动物的认知功能障碍。例如，在3xTg-AD小鼠模型中，Bapineuzumab的单链可变片段（scFv-h3D6）能够预防Aβ诱导的神经毒性，并改善AD的组织学标志，同时没有引发明显的炎症反应[12]。
二、靶向Tau蛋白的人源化单抗
Tau蛋白可通过自身的过度磷酸化（如Ser 396位点的磷酸化），形成神经缠结（NFT），而NFT是导致AD形成的主要诱因之一。在正常的哺乳动物脑组织中，Tau蛋白主要与微管蛋白结合，负责稳定微管并参与轴突运输。尽管Tau蛋白主要位于神经元内部，但有研究表明Tau蛋白可以释放到胞外空间，并且进一步导致神经元萎缩和认知功能障碍[13]。以Tau蛋白为靶点的单克隆抗体可以通过靶向细胞外Tau蛋白来减少后者的聚集和传播。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。
1. Gosuranemab
Gosuranemab（BMS-986168，AbMole，M24795）是一种人源化IgG4单克隆抗体，主要靶向Tau蛋白的N端区域（15-22位氨基酸）。Gosuranemab主要用于清除可溶性Tau蛋白单体和纤维丝、以及不溶性Tau蛋白。经过Gosuranemab处理的小鼠的原代皮层神经元中的Tau蛋白聚集被显著抑制，并降低了小鼠间质液（ISF）和脑脊液中Tau蛋白的水平[14]。
2. Tilavonemab
Tilavonemab（ABBV-8E12，AbMole，M24912）是一种人源化 IgG4 抗体，可识别Tau蛋白的25-30位氨基酸，与细胞外可溶性Tau蛋白结合。Tilavonemab可以有效的减少神经缠结的形成。Tilavonemab在小鼠模型中能够显著减少Tau蛋白的积累：有研究表明Tilavonemab在表达突变Tau蛋白（P301S Tau）转基因小鼠模型中，能够显著减少脑中不溶性Tau蛋白的积累、小胶质细胞增生、脑萎缩，并改善认知功能，并且在年轻小鼠中的效果要优于老年小鼠[15, 16]。
3. Zagotenemab
Zagotenemab（LY33003560，AbMole，M24875）是一种人源化IgG4单克隆抗体，靶向Tau蛋白的N端（氨基酸7-9）和微管结合区（氨基酸312-322）。Zagotenemab优先结合可溶性Tau蛋白聚集体。Zagotenemab的鼠源单抗MC1在 P301S小鼠中，降低了过度磷酸化的不溶性Tau蛋白和神经缠结的水平，并增强了小胶质细胞介导的Tau蛋白降解[2]。
4. Semorinemab
Semorinemab（RG 6100，AbMole，M24962）是一种人源化 IgG4单抗，主要识别Tau的 6-23位氨基酸，并与单体和低聚Tau蛋白结合，无论Tau是否处于磷酸化状态。Semorinemab在Tau转基因小鼠、非人灵长类动物均能有效减少Tau蛋白病变[17]。
5. Bepranemab
Bepranemab（AbMole，M25027）是一种人源化IgG4单克隆抗体，靶向Tau蛋白的中部区域，特别是氨基酸235至246位。Bepranemab可识别Tau单体和成对的Tau螺旋结构。Bepranemab在一项以P301L 转基因小鼠为模型的实验中，有效中和了病理性Tau蛋白的产生[18]。
三、靶向神经炎症的人源化单抗
在阿尔茨海默症（AD）这一领域中，神经炎症被认为是AD形成的重要因素之一。神经炎症是由中枢神经系统中的胶质细胞激活的一种免疫反应，通常在应对神经损伤或自身免疫等刺激时发生。小胶质细胞是中枢神经系统中的主要免疫细胞，它在AD发展的过程中扮演着双重角色：一方面小胶质细胞起到清除Aβ蛋白的作用；另一方面，Aβ和Tau蛋白的持续积累在小胶质细胞中诱导炎症反应，释放大量炎症因子，导致持续的神经元损伤。
Pepinemab（AbMole，M24915）是一种人源化IgG4单克隆抗体，Pepinemab主要靶向信号素4D（SEMA4D）。SEMA4D（也称为CD100）是一种在神经系统中广泛表达的糖蛋白，在AD小鼠模型中，SEMA4D-PLXNB1信号通路诱导了Aβ斑块周围的胶质细胞网的形成，促进了神经炎症，并影响了小胶质细胞的吞噬行为。Pepinemab通过阻断SEMA4D与PLXNB1/2的结合，减少神经炎症，并且在小鼠大脑皮层中减少了神经元死亡[20]。此外，还有些单抗可同时靶向Aβ蛋白和神经炎症例如Gantenerumab（AbMole，M24541）和Aducanumab（AbMole，M24639）。
人源化单抗通过高度特异性靶向AD相关的重要蛋白发挥作用，主要包括：靶向Aβ蛋白（如Aducanumab、Lecanemab ），通过激活小胶质细胞清除Aβ斑块或Aβ寡聚体；靶向过度磷酸化Tau蛋白（如Gosuranemab 、Tilavonemab ），抑制神经纤维缠结的形成和Tau蛋白的扩散；调控神经炎症（如Pepinemab），调节小胶质细胞功能，减轻炎症损伤。这些抗体不仅为解析AD复杂机制提供了精准调控手段，也极大推动了AD抑制策略的研发。AbMole为全球科研人员提供各种高纯度、高活性人源化单抗，助力AD及相关神经科学领域的探索与发现。
AbMole是ChemBridge中国区官方指定合作伙伴。
参考文献及鸣谢
[1] B. H. Kim, S. Kim, Y. Nam, et al., Second-generation anti-amyloid monoclonal antibodies for Alzheimer's disease: current landscape and future perspectives, Translational neurodegeneration 14(1) (2025) 6.
[2] Xiaoyi Guo, Li Yan, Denghong Zhang, et al., Passive immunotherapy for Alzheimer's disease, Ageing Research Reviews 94 (2024) 102192.
[3] B. Bohrmann, K. Baumann, J. Benz, et al., Gantenerumab: a novel human anti-Aβ antibody demonstrates sustained cerebral amyloid-β binding and elicits cell-mediated removal of human amyloid-β, J Alzheimers Dis 28(1) (2012) 49-69.
[4] H. P. Grimm, V. Schumacher, M. Schäfer, et al., Delivery of the Brainshuttle™ amyloid-beta antibody fusion trontinemab to non-human primate brain and projected efficacious dose regimens in humans, MAbs 15(1) (2023) 2261509.
[5] G. Leinenga, W. K. Koh, J. Götz, A comparative study of the effects of Aducanumab and scanning ultrasound on amyloid plaques and behavior in the APP23 mouse model of Alzheimer disease, Alzheimers Res Ther 13(1) (2021) 76.
[6] M. P. Cadiz, K. A. Gibson, K. T. Todd, et al., Aducanumab anti-amyloid immunotherapy induces sustained microglial and immune alterations, J Exp Med 221(2) (2024).
[7] C. Liang, C. G. Paclibar, N. L. Gonzaga, et al., [(125)I]IPC-Lecanemab: Synthesis and Evaluation of Abeta-Plaque-Binding Antibody and Comparison with Small-Molecule [(18)F]Flotaza and [(125)I]IBETA in Postmortem Human Alzheimer's Disease, Neurol Int 16(2) (2024) 419-431.
[8] Z. Zhao, Y. Liu, S. Ruan, et al., Current Anti-Amyloid-beta Therapy for Alzheimer's Disease Treatment: From Clinical Research to Nanomedicine, Int J Nanomedicine 18 (2023) 7825-7845.
[9] M. Lozupone, V. Dibello, R. Sardone, et al., Lessons learned from the failure of solanezumab as a prospective treatment strategy for Alzheimer's disease, Expert opinion on drug discovery 19(6) (2024) 639-647.
[10] J. Bai, X. Li, J. Zhao, et al., Re-Engineering Therapeutic Anti-Aβ Monoclonal Antibody to Target Amyloid Light Chain, International journal of molecular sciences 25(3) (2024).
[11] S. Zampar, O. Wirths, Immunotherapy Targeting Amyloid-β Peptides in Alzheimer’s Disease, in: X. Huang (Ed.), Alzheimer’s Disease: Drug Discovery, Exon Publications
Copyright: The Authors., Brisbane (AU), 2020.
[12] A. R. Roda, G. Esquerda-Canals, J. Martí-Clúa, et al., Cognitive Impairment in the 3xTg-AD Mouse Model of Alzheimer's Disease is Affected by Aβ-ImmunoTherapy and Cognitive Stimulation, Pharmaceutics 12(10) (2020).
[13] W. Kim, S. Lee, C. Jung, et al., Interneuronal transfer of human tau between Lamprey central neurons in situ, Journal of Alzheimer's disease : JAD 19(2) (2010) 647-64.
[14] R. Sopko, O. Golonzhka, J. Arndt, et al., Characterization of tau binding by gosuranemab, Neurobiology of disease 146 (2020) 105120.
[15] Maria Stamelou, Gesine Respondek, Nikolaos Giagkou, et al., Evolving concepts in progressive supranuclear palsy and other 4-repeat tauopathies, Nature Reviews Neurology 17(10) (2021) 601-620.
[16] Mohammed Alrouji, Mohammed S. Alshammari, Syed Tasqeeruddin, et al., Interplay Between Aging and Tau Pathology in Alzheimer’s Disease: Mechanisms and Translational Perspectives, 14(7) (2025) 774.
[17] G. Ayalon, S. H. Lee, O. Adolfsson, et al., Antibody semorinemab reduces tau pathology in a transgenic mouse model and engages tau in patients with Alzheimer's disease, Science translational medicine 13(593) (2021).
[18] M. Albert, G. Mairet-Coello, C. Danis, et al., Prevention of tau seeding and propagation by immunotherapy with a central tau epitope antibody, Brain : a journal of neurology 142(6) (2019) 1736-1750.
[19] D. V. Hansen, J. E. Hanson, M. Sheng, Microglia in Alzheimer's disease, The Journal of cell biology 217(2) (2018) 459-472.
[20] L. Giampietri, E. Belli, M. F. Beatino, et al., Fluid Biomarkers in Alzheimer's Disease and Other Neurodegenerative Disorders: Toward Integrative Diagnostic Frameworks and Tailored Treatments, Diagnostics (Basel, Switzerland) 12(4) (2022).
图 1. Aβ蛋白的产生机制和靶向Aβ蛋白的人源化单抗[1]
一、靶向Aβ蛋白的人源化单抗Aβ蛋白的积累和淀粉样斑块的沉积被认为是AD神经退行性过程的主要触发因素。Aβ蛋白由淀粉样前体蛋白（APP）经 β-分泌酶（BACE1）和 γ-分泌酶依次切割产生，并通过聚集形成寡聚体或原纤维造成神经元损伤，进而引发神经炎症反应，最终导致退行性神经病变。抗Aβ蛋白的人源化单抗一般通过Fab片段与Aβ蛋白结合，结合后抗体的Fc片段能够与小胶质细胞表面的 Fc γ受体 （Fcγ R）结合，随后激活小胶质细胞的吞噬作用，诱导小胶质细胞对淀粉样蛋白的清除。人源化单抗为研究Aβ的生理功能和清除机制提供了特异性的工具。这些抗体在识别表位、结合特异性和作用机制等方面具有差异性[1]。
图 2. 靶向Aβ蛋白的人源化单抗的结合位点[2]
1. Gantenerumab
Gantenerumab（AbMole，M24541）是一种由噬菌体展示技术开发的人单克隆 IgG1 抗体 ，可识别由Aβ的N 端（氨基酸 3-11）和中心部分（氨基酸 18-27）组成的构象表位，并以纳摩尔级的亲和力结合 Aβ 原纤维[3]。Gantenerumab可用于动物模型的研究，例如Gantenerumab在Tg2576转基因AD小鼠模型中能够特异性结合Aβ蛋白。另一项以食蟹猴（Macaca fascicularis）作为AD动物模型的研究，也证实了Gantenerumab具有较强的 Aβ 靶向功能[4]。
2. Aducanumab
Aducanumab（AbMole，M24639）是一种靶向Aβ蛋白3-7位氨基酸的人源化IgG 1单抗，可特异性结合可溶性 Aβ寡聚体和不溶性的Aβ原纤维。有研究使用Aducanumab处理APP23小鼠AD模型，结果显示Aducanumab可提高上述小鼠模型的APA实验（啮齿动物旋转回避实验）评分[5]。Aducanumab还在APP/PS1淀粉样小鼠模型中表现出降低淀粉样蛋白负荷的效果。此外，Aducanumab处理后小胶质细胞和星形胶质细胞的激活状态发生变化，提示Aducanumab可能通过调节神经炎症发挥作用[6]。
3. Lecanemab
Lecanemab（AbMole，M24594）是一种人源化鼠IgG 1抗体，主要靶向Aβ蛋白的氨基酸1-16，Lecanemab可以高亲和力结合可溶性Aβ原纤维，可溶性 Aβ原纤维被证实比Aβ单体和不溶性原纤维更具神经毒性。在APP/PS1转基因小鼠模型中，Lecanemab能够成功穿过血脑屏障，与脑内的Aβ斑块结合并起到清除Aβ斑块的作用[7, 8]。
4. Donanemab
Donanemab （AbMole，M24855）是一种人源化 IgG 1 抗体，可识别Aβ斑块中的 N-末端焦谷氨酸Aβ表位，这种表位仅存在于沉积的Aβ中。Donanemab 对Aβ蛋白的单体、寡聚体和原纤维的结合能力相对较弱，但对纤维化的Aβ斑块具有较高的亲和力。
5. Solanezumab
Solanezumab（AbMole，M25310）主要靶向Aβ蛋白的中段区域（mid-domain），主要作用是清除可溶性单体形式的Aβ，而非纤维状沉积物，其在APP/PS1或Tg2576小鼠中表现出一定的Aβ蛋白清除效果[9]。
6. Crenezumab
Crenezumab（AbMole，M24549）是一种全人源化IgG4单克隆抗体，主要靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）的单体和寡聚体，以及识别Aβ原纤维的N端区域和横截面。在Tg2576、APP/PS1等经典AD小鼠模型中，Crenezumab通过减少Aβ原纤维的形成保护神经元细胞，并观察到明显的Aβ蛋白减少[10]。
7. Ponezumab
Ponezumab（AbMole，M24568）是一种人源化单克隆抗体，其抗体亚型为IgG2，Ponezumab能够特异性地结合到Aβ1-40肽的羧基（C）末端，其结合位点主要集中在Aβ肽的30-40位氨基酸残基上。在动物模型中的应用方面，Ponezumab已被证明在转基因小鼠模型中具有显著的效果。例如，Ponezumab在过表达人类Aβ的转基因小鼠模型中，以剂量依赖的方式显著降低海马区Aβ40等淀粉样蛋白的水平[11]。
8. Trontinemab
Trontinemab（AbMole，M54716）是一种双特异性人源 IgG1-κ 单克隆抗体，具有2+1的结构，能够双价结合Aβ斑块，并单价结合人转铁蛋白受体1（TfR1）。Trontinemab通过结合TfR1，利用受体介导的转胞吞作用（receptor-mediated transcytosis），从而穿透血脑屏障将抗体有效地运输到动物模型的大脑中。这种增强的脑摄取能力使得Trontinemab能够在较低剂量下更有效地激活效应细胞，从而减少Aβ斑块或原纤维的积累。
9. Bapineuzumab
Bapineuzumab（AbMole，M25240）是一种人源化小鼠单克隆IgG1抗体，由小鼠IgG2a抗体3D6衍生而来，靶向β-淀粉样蛋白（Aβ）的N端区域（残基1-5）。Bapineuzumab的特点是可以识别Aβ第1位的自由Asp残基，从而防止未加工的淀粉样前体蛋白被识别。Bapineuzumab可以识别Aβ的多种形式，包括Aβ纤维、寡聚体和单体。在动物模型中，Bapineuzumab显示能够减少Aβ聚集和突触受损，从而改善受试动物的认知功能障碍。例如，在3xTg-AD小鼠模型中，Bapineuzumab的单链可变片段（scFv-h3D6）能够预防Aβ诱导的神经毒性，并改善AD的组织学标志，同时没有引发明显的炎症反应[12]。
二、靶向Tau蛋白的人源化单抗
Tau蛋白可通过自身的过度磷酸化（如Ser 396位点的磷酸化），形成神经缠结（NFT），而NFT是导致AD形成的主要诱因之一。在正常的哺乳动物脑组织中，Tau蛋白主要与微管蛋白结合，负责稳定微管并参与轴突运输。尽管Tau蛋白主要位于神经元内部，但有研究表明Tau蛋白可以释放到胞外空间，并且进一步导致神经元萎缩和认知功能障碍[13]。以Tau蛋白为靶点的单克隆抗体可以通过靶向细胞外Tau蛋白来减少后者的聚集和传播。2014年，AbMole的两款抑制剂分别被西班牙国家心血管研究中心和美国哥伦比亚大学用于动物体内实验，相关科研成果发表于顶刊 Nature 和 Nature Medicine。
1. Gosuranemab
Gosuranemab（BMS-986168，AbMole，M24795）是一种人源化IgG4单克隆抗体，主要靶向Tau蛋白的N端区域（15-22位氨基酸）。Gosuranemab主要用于清除可溶性Tau蛋白单体和纤维丝、以及不溶性Tau蛋白。经过Gosuranemab处理的小鼠的原代皮层神经元中的Tau蛋白聚集被显著抑制，并降低了小鼠间质液（ISF）和脑脊液中Tau蛋白的水平[14]。
2. Tilavonemab
Tilavonemab（ABBV-8E12，AbMole，M24912）是一种人源化 IgG4 抗体，可识别Tau蛋白的25-30位氨基酸，与细胞外可溶性Tau蛋白结合。Tilavonemab可以有效的减少神经缠结的形成。Tilavonemab在小鼠模型中能够显著减少Tau蛋白的积累：有研究表明Tilavonemab在表达突变Tau蛋白（P301S Tau）转基因小鼠模型中，能够显著减少脑中不溶性Tau蛋白的积累、小胶质细胞增生、脑萎缩，并改善认知功能，并且在年轻小鼠中的效果要优于老年小鼠[15, 16]。
3. Zagotenemab
Zagotenemab（LY33003560，AbMole，M24875）是一种人源化IgG4单克隆抗体，靶向Tau蛋白的N端（氨基酸7-9）和微管结合区（氨基酸312-322）。Zagotenemab优先结合可溶性Tau蛋白聚集体。Zagotenemab的鼠源单抗MC1在 P301S小鼠中，降低了过度磷酸化的不溶性Tau蛋白和神经缠结的水平，并增强了小胶质细胞介导的Tau蛋白降解[2]。
4. Semorinemab
Semorinemab（RG 6100，AbMole，M24962）是一种人源化 IgG4单抗，主要识别Tau的 6-23位氨基酸，并与单体和低聚Tau蛋白结合，无论Tau是否处于磷酸化状态。Semorinemab在Tau转基因小鼠、非人灵长类动物均能有效减少Tau蛋白病变[17]。
5. Bepranemab
Bepranemab（AbMole，M25027）是一种人源化IgG4单克隆抗体，靶向Tau蛋白的中部区域，特别是氨基酸235至246位。Bepranemab可识别Tau单体和成对的Tau螺旋结构。Bepranemab在一项以P301L 转基因小鼠为模型的实验中，有效中和了病理性Tau蛋白的产生[18]。
三、靶向神经炎症的人源化单抗
在阿尔茨海默症（AD）这一领域中，神经炎症被认为是AD形成的重要因素之一。神经炎症是由中枢神经系统中的胶质细胞激活的一种免疫反应，通常在应对神经损伤或自身免疫等刺激时发生。小胶质细胞是中枢神经系统中的主要免疫细胞，它在AD发展的过程中扮演着双重角色：一方面小胶质细胞起到清除Aβ蛋白的作用；另一方面，Aβ和Tau蛋白的持续积累在小胶质细胞中诱导炎症反应，释放大量炎症因子，导致持续的神经元损伤。
图 3. 小胶质细胞对Aβ蛋白的吞噬作用[19]
AL002（AbMole，M50211）是一种靶向TREM2（髓系细胞触发受体 2）的激动型抗体，TREM2位于小胶质细胞膜上负责传递吞噬相关的信号。AL002可促进小胶质细胞向 Aβ斑块迁移，并减少与神经炎症相关的Tau蛋白的数量。Pepinemab（AbMole，M24915）是一种人源化IgG4单克隆抗体，Pepinemab主要靶向信号素4D（SEMA4D）。SEMA4D（也称为CD100）是一种在神经系统中广泛表达的糖蛋白，在AD小鼠模型中，SEMA4D-PLXNB1信号通路诱导了Aβ斑块周围的胶质细胞网的形成，促进了神经炎症，并影响了小胶质细胞的吞噬行为。Pepinemab通过阻断SEMA4D与PLXNB1/2的结合，减少神经炎症，并且在小鼠大脑皮层中减少了神经元死亡[20]。此外，还有些单抗可同时靶向Aβ蛋白和神经炎症例如Gantenerumab（AbMole，M24541）和Aducanumab（AbMole，M24639）。
人源化单抗通过高度特异性靶向AD相关的重要蛋白发挥作用，主要包括：靶向Aβ蛋白（如Aducanumab、Lecanemab ），通过激活小胶质细胞清除Aβ斑块或Aβ寡聚体；靶向过度磷酸化Tau蛋白（如Gosuranemab 、Tilavonemab ），抑制神经纤维缠结的形成和Tau蛋白的扩散；调控神经炎症（如Pepinemab），调节小胶质细胞功能，减轻炎症损伤。这些抗体不仅为解析AD复杂机制提供了精准调控手段，也极大推动了AD抑制策略的研发。AbMole为全球科研人员提供各种高纯度、高活性人源化单抗，助力AD及相关神经科学领域的探索与发现。
AbMole是ChemBridge中国区官方指定合作伙伴。
参考文献及鸣谢
[1] B. H. Kim, S. Kim, Y. Nam, et al., Second-generation anti-amyloid monoclonal antibodies for Alzheimer's disease: current landscape and future perspectives, Translational neurodegeneration 14(1) (2025) 6.
[2] Xiaoyi Guo, Li Yan, Denghong Zhang, et al., Passive immunotherapy for Alzheimer's disease, Ageing Research Reviews 94 (2024) 102192.
[3] B. Bohrmann, K. Baumann, J. Benz, et al., Gantenerumab: a novel human anti-Aβ antibody demonstrates sustained cerebral amyloid-β binding and elicits cell-mediated removal of human amyloid-β, J Alzheimers Dis 28(1) (2012) 49-69.
[4] H. P. Grimm, V. Schumacher, M. Schäfer, et al., Delivery of the Brainshuttle™ amyloid-beta antibody fusion trontinemab to non-human primate brain and projected efficacious dose regimens in humans, MAbs 15(1) (2023) 2261509.
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