跨肿瘤免疫、感染与自身免疫病的多功能免疫调控分子CLEC4E的介绍
2026-01-14 来源:本站 点击次数:135若能为肿瘤微环境中“助纣为虐”的免疫细胞装上“精准刹车”，通过靶向特定基因阻断其促肿瘤活性，将为黑色素瘤、卵巢癌这类恶性肿瘤的治疗带来全新方向，这无疑会成为肿瘤免疫治疗领域的重要突破。近期，国际期刊《Clinical and Translational Medicine》便收录了中南大学湘雅医院与重庆大学三峡医院合作团队的研究成果，为依托CLEC4E调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的功能、实现这一医学目标提供了潜在路径。
CLEC4E基因&TAMs&BET抑制剂
要理解《Targeting CLEC4E in immunosuppressive tumour-associated macrophages via BET inhibition》研究的逻辑与核心机制，首先需要明确三个关键基础概念：
●CLEC4E（C-type lectin domain family 4 member E）：又称巨噬细胞诱导型C型凝集素（Mincle），是C型凝集素受体家族成员，其编码的跨膜分子主要定位于巨噬细胞表面，部分表达于树突状细胞。正常生理状态下，CLEC4E通过结合配体激活炎症信号通路，参与感染防御与组织修复；而在肿瘤微环境中，它在肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）上异常高表达，通过调控TAMs增殖与功能、抑制T细胞的细胞毒性，推动肿瘤进展，是介导肿瘤免疫抑制的关键分子。
●TAMs（tumour-associated macrophages）：即肿瘤相关巨噬细胞，是肿瘤微环境的核心免疫细胞成分。静息状态下巨噬细胞具有抗肿瘤潜力，但在肿瘤信号诱导下会分化为TAMs，通常呈现免疫抑制表型（如高表达CD206等M2样标志物）。本研究中，TAMs通过高表达CLEC4E增强自身增殖能力、下调抗原呈递相关基因表达，同时削弱与T细胞的相互作用，从而为肿瘤生长提供“免疫庇护”，其数量与CLEC4E表达水平均与肿瘤患者不良预后相关。
●BET抑制剂（BET inhibitor）：是一类靶向溴结构域和超末端结构域（BET）蛋白家族（包括BRD2、BRD3、BRD4、BRDT）的表观遗传调控药物。BET蛋白作为“表观遗传阅读器”，可结合组蛋白乙酰化位点调控基因转录；本研究中的BET抑制剂（如NHWD-870、JQ1）通过特异性抑制BRD4活性，阻断其对下游转录因子CEBPβ的调控，进而下调CLEC4E表达，实现对TAMs功能的重编程，是靶向CLEC4E的关键治疗工具。
CLEC4E靶向策略：重塑肿瘤免疫治疗的关键突破
发表于《Clinical and Translational Medicine》的研究，聚焦于黑色素瘤、卵巢癌等恶性肿瘤的免疫抑制微环境展开探究。当前针对肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的治疗手段多存在临床疗效有限的问题，难以精准阻断其促肿瘤活性，核心原因有两个，第一：TAMs含促肿瘤（高表达CLEC4E）和抗肿瘤亚群，现有疗法常“敌我不分”，第二：传统靶点仅阻断TAMs下游功能未针对CLEC4E这类促肿瘤上游核心。亟需挖掘新的靶向分子与调控机制。
研究团队创新性地将研究核心锁定于CLEC4E，首次系统性揭示其在TAMs中的促肿瘤免疫抑制机制，打破了以往对CLEC4E功能的认知局限——以往研究多聚焦其在感染性疾病、自身免疫病中的促炎作用，而本研究首次明确其在肿瘤微环境中，通过调控TAMs增殖与功能、破坏T细胞抗肿瘤活性，成为推动抗肿瘤治疗进展的关键分子，并构建起“BRD4-CEBPβ-CLEC4E-TAMs”这一全新的肿瘤免疫抑制调控通路。
为验证这一机制，团队搭建了“临床样本-动物模型-细胞实验”三层验证体系：在临床样本层面，通过对黑色素瘤患者肿瘤组织与癌旁组织的分析，证实CLEC4E在TAMs中特异性高表达，且其表达水平与患者临床分期呈正相关、与预后呈负相关，尤其在CD68+TAMs浸润丰富且CLEC4E高表达的患者中，预后最差；在动物实验中，研究采用髓系细胞特异性CLEC4E敲除（Lyz2 ΔCLEC4E）小鼠，分别结合B16F10黑色素瘤皮下移植模型与ID8卵巢癌腹腔种植模型，发现CLEC4E敲除小鼠的肿瘤生长速度显著减慢、腹水形成减少、生存期显著延长，同时肿瘤组织中M2样TAMs比例下降、CD8+T细胞浸润及颗粒酶B表达增加，而过表达CLEC4E则会加剧肿瘤进展；在细胞实验层面，通过单细胞RNA测序、ChIP-seq等技术，证实CLEC4E通过激活Erk信号通路促进TAMs增殖，且BET抑制剂（如NHWD-870）可通过抑制BRD4与CEBPβ的结合，下调CLEC4E表达，实现TAMs功能重编程。
这项研究的创新性不仅在于首次阐明CLEC4E作为TAMs中促肿瘤免疫抑制关键分子的作用，以及“BRD4-CEBPβ-CLEC4E”调控轴在肿瘤微环境中的核心机制，更在于为肿瘤免疫治疗提供了可转化的新方向。NHWD-870作为一种溴结构域和超末端结构域抑制剂（BET inhibitor），它通过抑制BRD4/CEBPβ/CLEC4E信号轴，促进巨噬细胞增殖并增强肿瘤相关巨噬细胞与T细胞之间的相互作用（如图1）[1]。BET抑制剂靶向阻断CLEC4E的表达，有望从免疫微环境上游逆转TAMs的免疫抑制表型、恢复T细胞的细胞毒性，为肿瘤治疗从“直接杀伤肿瘤细胞”转向“重编程肿瘤免疫微环境”的模式变革提供关键分子依据，也为后续BET抑制剂在CLEC4E高表达肿瘤中的临床应用与药物研发奠定了基础。
CLEC4E的其他应用领域
如果说在肿瘤免疫中CLEC4E是调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）免疫抑制活性的核心分子，那么在其他多个领域，CLEC4E也凭借其对免疫细胞功能的精准调控作用，展现出不可或缺的研究价值。CLEC4E的功能主要通过识别特定配体、激活下游炎症信号通路、调控巨噬细胞分化及存活等机制实现，在以下领域展现了巨大的研究潜力与应用前景：
●感染性疾病领域：首先，在烟曲霉角膜炎模型中，Mincle（Clec4e）的激活可抑制Fas/FasL/CASP3通路依赖的细胞凋亡，从而减轻炎症损伤[2]，这一发现提示Mincle激动剂（如TDB）可能作为潜在的治疗策略；在细菌感染免疫中，Mincle作为佐剂靶点显示出应用潜力，基于其识别结构设计的合成糖脂分子（如简化TDM结构的类似物）可在小鼠模型中诱导强大的Th1/Th17免疫应答，并在结核感染模型中提供保护作用[3]；在寄生虫感染（如血吸虫病）中，Mincle与其他C型凝集素受体（如Dectin-2、CD209a）协同驱动致病性Th17细胞反应。研究表明，Mincle通过促进树突状细胞产生IL-1β和IL-23，加剧免疫病理损伤[4]。这一机制在易感小鼠品系（如CBA）中尤为显著，而Mincle相关基因的沉默或敲除可减轻病变严重程度。
●自身免疫性疾病领域：在类风湿关节炎（RA）这一典型自身免疫性疾病中，研究发现Mincle表达在患者滑膜组织中显著升高，这提示Mincle可能通过调节炎症反应参与RA的发病机制并可作为潜在的治疗靶点[5]；此外，Mincle在皮肤过敏和炎症反应中的作用也凸显了其在自身免疫相关疾病中的价值。研究显示，Mincle能够识别胆固醇硫酸盐这一自身分子，并在皮肤损伤后触发强烈的局部炎症反应，促进过敏接触性皮炎的发展[6]；在肾脏疾病方面，Mincle表达于M1巨噬细胞，并通过Toll样受体4/核因子κB信号通路调节，导致急性肾损伤的恶化[7]，这一发现扩展了Mincle在自身免疫样炎症中的作用，提示抑制Mincle可能有助于控制诸如自身免疫性肾病等疾病的进展。
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| 产品名称 | 产品编号 | 品系全称 | 类型 |
| Clec4e基因敲除小鼠 | S-KO-10887 | C57BL/6NCya-Clec4e/Cya | Clec4e基因敲除 |
| Clec4e基因敲除小鼠 | S-KO-15940 | C57BL/6JCya-Clec4e/Cya | Clec4e基因敲除 |
| Clec4e条件性基因敲除小鼠 | S-CKO-12172 | C57BL/6JCya-Clec4e/Cya | Clec4e条件性基因敲除 |
参考文献：
[1] Liao M, Long K, Dong L, et al. Targeting CLEC4E in immunosuppressive tumour-associated macrophages via BET inhibition. Clin Transl Med. 2025;15:e70505
[2] Lin J, He K, Zhao G, et al. Mincle inhibits neutrophils and macrophages apoptosis in A. fumigatus keratitis. Int Immunopharmacol. 2017;52:101-109. doi:10.1016/j.intimp.2017.08.006
[3] Decout A, Silva-Gomes S, Drocourt D, et al. Rational design of adjuvants targeting the C-type lectin Mincle. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(10):2675-2680. doi:10.1073/pnas.1612421114
[4] Kalantari P, Bunnell SC, Stadecker MJ. The C-type Lectin Receptor-Driven, Th17 Cell-Mediated Severe Pathology in Schistosomiasis: Not All Immune Responses to Helminth Parasites Are Th2 Dominated. Front Immunol. 2019;10:26. Published 2019 Jan 30. doi:10.3389/fimmu.2019.00026
[5] Takata K, Takano S, Miyagi M, et al. Elevated macrophage-inducible C-type lectin expression in the synovial tissue of patients with rheumatoid arthritis. Cent Eur J Immunol. 2021;46(4):470-473. doi:10.5114/ceji.2021.111471
[6] Kostarnoy AV, Gancheva PG, Lepenies B, et al. Receptor Mincle promotes skin allergies and is capable of recognizing cholesterol sulfate. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(13):E2758-E2765. doi:10.1073/pnas.1611665114
[7] Inoue T. M1 macrophage triggered by Mincle leads to a deterioration of acute kidney injury. Kidney Int. 2017;91(3):526-529. doi:10.1016/j.kint.2016.11.026
本文摘自：https://www.cyagen.cn/articles/AE002357