放疗抵抗是头颈部鳞癌（HNSCC）治疗失败的核心原因，肿瘤糖酵解异常与免疫抑制微环境是关键驱动机制。本研究依托普锐斯X‑RAD 320 X射线辐照仪构建标准化放疗模型，证实 HSP90 抑制剂 Ganetespib 可同时下调糖酵解关键酶PKM2/PFKP，阻断糖酵解通量并抑制 IL‑8 信号通路，进而促进 CD8⁺T 细胞浸润与活化。放疗本身会诱导 PKM2/PFKP 上调，进一步加剧抵抗；而联合Ganetespib可有效逆转该效应，增强放疗杀伤与抗肿瘤免疫，协同效果显著优于单药治疗。该研究为头颈部鳞癌放免联合治疗提供全新靶点与转化策略。

图1：论文封面概要

选用 HN6、HN12、MOC2 等头颈部鳞癌细胞系，构建免疫缺陷及免疫健全小鼠口腔原位肿瘤模型。采用 Seahorse 细胞代谢分析仪检测糖酵解水平；通过 Western blot、qPCR、免疫组化检测关键蛋白与基因表达；利用流式细胞术、Transwell 实验评估免疫细胞浸润与迁移能力；克隆形成实验评价放疗敏感性；动物模型评估肿瘤抑制效果与生存期获益。

采用普锐斯 X‑RAD 320 X射线辐照仪，在 320 kV 条件下对细胞与小鼠肿瘤实施精准 X 射线辐照：

n 体外：0–6 Gy 单次梯度照射。

n 体内：肿瘤总剂量9 Gy，分 3 次给予，其余正常组织采用铅屏蔽，高度模拟临床放疗方案。

图 2：（原文 Fig.6A）放疗诱导 HNSCC 细胞 PKM2/PFKP 与 IL-8 表达升高

1. HSP90 是调控 HNSCC 糖酵解与放疗抵抗的核心分子

● HSP90 高表达与糖酵解通路激活、放疗抵抗显著相关。

2. Ganetespib 双重阻断 PKM2/PFKP，抑制肿瘤糖酵解

● Ganetespib 从转录抑制与翻译后降解两个层面同时下调 PKM2、PFKP，降低 ECAR、葡萄糖摄取与 ATP 生成，有效阻断糖酵解通量。

3. 代谢重编程激活抗肿瘤免疫

● 糖酵解抑制进一步下调 IL‑8，解除对 CD8⁺T 细胞的浸润抑制，增强免疫杀伤功能。

4. 联合治疗协同克服放疗抵抗

● 放疗单独使用会上调 PKM2/PFKP 诱发抵抗；联合 Ganetespib 可阻断该适应反应，显著提升放疗敏感性、抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期。

图 3：（原文 Fig.7B）Ganetespib 联合放疗对小鼠肿瘤生长的协同抑制效果

通过普锐斯X‑RAD 320  X射线辐照仪建模证实：HSP90 通过稳定 PKM2/PFKP 驱动糖酵解亢进与免疫抑制，是 HNSCC 放疗抵抗的关键机制。

HSP90 抑制剂 Ganetespib 可实现代谢重编程 + 免疫激活双重放疗增敏，为头颈部鳞癌提供 “靶向代谢 + 放疗 + 免疫” 协同治疗新策略，具备重要临床转化价值。

图 4：（原文 Fig.7J）适配结论，模式图阐明 HSP90 抑制增敏放疗的代谢 - 免疫协同机制

原文出处DOI：10.1126/sciadv.adk3663
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