靶向DNGR-1小分子天然产物防己诺林碱的发现及激活抗黑色素瘤免疫机制
2026-08-11 来源:南模生物 点击次数:100黑色素瘤是恶性程度最高的皮肤肿瘤之一，晚期和转移性患者治疗选择有限、预后差。树突状细胞（dendritic cell, DC）通过将外源抗原经MHC-I类分子交叉呈递（cross-presentation）给CD8+ T细胞，是启动抗肿瘤免疫应答的核心环节，也是DC疫苗与免疫检查点治疗协同增效的关键。DNGR-1（又称CLEC9A）是一种选择性表达于经典1型树突状细胞（cDC1）的C型凝集素受体，负责摄取死亡细胞相关抗原并将其递送至胞质，是增强交叉呈递的重要靶点。然而长期以来，学界尚无任何可直接调控DNGR-1的小分子药物。
近日，广州中医药大学王坤、肖建勇、刘芳、史亚飞共同通讯在Advanced Science在线发表题为“Targeting DNGR-1 with Fangchinoline Elevates Dendritic Cell Antigen Cross-Presentation-Mediated Antitumor Immunity in Melanoma”的研究论文。本研究发现天然双苄基异喹啉类生物碱防己诺林碱（fangchinoline）是一种直接靶向DNGR-1的小分子调节剂，并阐明了其增强抗原交叉呈递、激活抗肿瘤免疫的机制。
南模生物为该研究提供了CD11c-tdTomato-DTR(NM-KI-204992)和Clec9a-KO(NM-KO-190204)小鼠模型。
防己诺林碱以DNGR-1依赖方式增强抗原交叉呈递与CD8+ T细胞激活
功能筛选显示，防己诺林碱能促进DC对MHC-I限制性抗原的交叉呈递，并增强CD8+ T细胞的启动与激活。表面等离子共振、热迁移、探针标记及定点突变等实验证实，防己诺林碱结合于DNGR-1上由Trp209、Glu225、Arg226构成的口袋。通过shRNA敲低、抗体阻断或Clec9a敲除干扰DNGR-1后，防己诺林碱诱导的交叉呈递效应随之消失，确证其作用依赖DNGR-1。这是目前已知首个可直接、功能性靶向DNGR-1的小分子。
Syk-Nox2-ROS通路增加吞噬体通透性，帮助抗原进入胞质
机制研究表明，防己诺林碱结合DNGR-1后激活下游Syk-Nox2信号，促使吞噬体内活性氧（reactive oxygen species, ROS）生成增加，进而提高吞噬体膜通透性，使抗原得以进入胞质——这正是胞质途径交叉呈递的关键步骤。研究还发现防己诺林碱具有亚群依赖的作用特征：在GM-CSF/IL-4诱导的DC及体内cDC1相关场景中主要增强交叉呈递功能，而在DNGR-1基础表达较高的Flt3L诱导DC中则促进DNGR-1依赖的细胞死亡。 在黑色素瘤模型中与DC回输、PD-1阻断协同抗肿瘤
在黑色素瘤模型中，防己诺林碱与DC回输及PD-1阻断联合应用，可协同促进CD8+ T细胞介导的肿瘤控制。在人源DC-T细胞共培养体系中，防己诺林碱同样能增强抗原特异性CD8+ T细胞的激活，提示其转化应用潜力。
该研究确立了防己诺林碱作为DNGR-1靶向小分子调节剂的地位，揭示了其经DNGR-1-Syk-Nox2-ROS轴增强吞噬体膜通透性、促进抗原交叉呈递与CD8+ T细胞应答的作用机制，并证实其可在黑色素瘤中协同免疫检查点治疗。研究不仅为理解DC交叉呈递的调控提供了新工具，也为开发靶向cDC1的肿瘤免疫治疗策略提供了一个具有转化前景的候选分子。
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