WDR12稳定CD276介导黑色素瘤免疫治疗耐药,小分子SU14813可协同抗PD-1
2026-08-14 来源:南模生物 点击次数:22黑色素瘤是致死率最高的皮肤肿瘤，占皮肤癌相关死亡的九成以上。免疫检查点抑制剂（ICI）重塑了其治疗格局，但黑色素瘤患者的总体客观缓解率仍不足40%，且部分初始应答者会在治疗过程中继发耐药、疾病复发。一个被反复观察到的现象是：对PD-1/PD-L1抑制剂应答不佳的患者，往往上调了替代性免疫检查点（alternative immune checkpoints, AICs），其中最受关注的是CD276（B7-H3）。CD276在多种恶性肿瘤中过表达并抑制CD8⁺T细胞应答，是极具潜力的靶点，但由于其信号通路与功能性结合伴侣长期不清，靶向CD276的手段仍以抗体为主，面临组织穿透差、成本高等限制，小分子药物开发始终受阻。
近日，中南大学粟娟、郭也也、梁小伟团队在 Advanced Science 在线发表题为“Targeting WDR12 Unleashes T-Cell-Mediated Antitumor Activity in Melanoma by Destabilizing CD276”的研究论文。该研究鉴定出WDR12–CCT7–CD276轴是黑色素瘤免疫治疗耐药的关键机制，并找到可成药的小分子切入点。
南模生物为该研究提供了M-NSG小鼠模型。
WDR12高表达提示黑色素瘤免疫治疗无应答与预后不良
研究者分析黑色素瘤单细胞与bulk转录组数据，将肿瘤细胞分为六个亚群，发现Mela3亚群在无应答（NR）样本中占比高达30.7%（治疗前仅6.1%），其淋巴细胞激活与抗原呈递能力最弱。在该亚群的特征基因中，WDR12的单因素Cox分析在无进展生存期中风险比排首位。WDR12低表达组有69.2%患者对PD-1抑制剂应答，高表达组仅36.5%；WDR12越高，抗肿瘤免疫细胞浸润越少。湘雅队列免疫组化（应答21例 vs 无应答27例）证实无应答者WDR12显著更高，且高表达者总生存更差。
WDR12依赖CCT7稳定CD276，阻断其自噬-溶酶体降解
敲低WDR12对体外细胞增殖及NSG小鼠成瘤影响甚微，但在免疫健全的C57BL/6小鼠中显著抑制肿瘤生长，且瘤内CD8⁺T细胞数量与Granzyme B杀伤活性升高；用anti-CD8α抗体清除CD8⁺T细胞后该差异消失，说明其作用依赖T细胞。蛋白组学显示WDR12与CD276相关性最强（Pearson r=0.94）。在人黑色素瘤细胞中敲低WDR12后，CD276总蛋白与膜蛋白明显下降而mRNA不变；敲低PeBoW复合物其他组分PES1、BOP1或用CX-5461抑制RNA聚合酶I均不影响CD276，提示这是独立于核糖体生物合成的新功能。机制上，WDR12缺失促进自噬（自噬溶酶体增多、p62下降、LC3-II升高），CD276随之经自噬-溶酶体途径降解；而WDR12需借助分子伴侣CCT7与CD276形成三元复合物，才能使CD276稳定驻留于肿瘤细胞表面。
通过分子对接与药物筛选，研究者鉴定出可特异结合WDR12的小分子SU14813。与常规激酶抑制剂不同，SU14813经泛素-蛋白酶体途径诱导WDR12降解，表现出分子胶降解剂活性，从而阻止三元复合物组装、降低CD276并解除其对T细胞的抑制。B16F10荷瘤小鼠中，SU14813口服给药与抗PD-1联用的抑瘤效果优于单药，瘤内GZMB⁺CD8⁺T细胞比例升高，体重无明显变化；在PD-1抗体耐药模型中，SU14813单药亦显著抑制肿瘤生长。
综上，该研究将WDR12与肿瘤免疫微环境联系起来，阐明WDR12–CCT7–CD276轴通过阻断CD276降解维持黑色素瘤免疫逃逸，为PD-1抑制剂无应答提供了可解释的分子基础。WDR12有望成为免疫治疗疗效预测标志物，而SU14813则为长期缺乏小分子手段的CD276靶向提供了"降解型"新范式，也为ICI耐药黑色素瘤的联合治疗策略提供了候选药物线索。
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