神经侵犯（perineural invasion, PNI）是胃癌中常见却长期被低估的病理特征，发生率最高可达75.6%，且独立于分期预示不良预后——校正混杂变量后，PNI阳性患者死亡风险仍升高约1.55倍。PNI如今已被视为肿瘤与外周神经之间由信号驱动的双向对话。但相比胰腺癌和前列腺癌，胃癌PNI机制研究仍处起步阶段：已报道的NGF、5-HT等只是零散分子，能自我放大的信号回路几乎空白，PNI阳性胃癌因此长期缺乏可下手的靶点。

近日，南方医科大学南方医院陈涛、余江团队联合北京清华长庚医院李国新团队，在 Advanced Science发表题为"Neuron-Derived MIF Engages VCAM1 to Fuel a Self-Amplifying CXCL8 Loop That Drives Perineural Invasion and Metastasis in Gastric Cancer"的研究论文。该研究鉴定出一条连接神经活动与胃癌进展的MIF–VCAM1–CXCL8正反馈轴，并证明阻断该环路可同时抑制肿瘤生长、神经侵犯与转移。

南模生物为该研究提供了 Mif-flox ​与 Nestin-CreERT2 小鼠模型。

CXCL8与VCAM1是胃癌神经侵犯的核心调控分子，并提示不良预后

研究者整合TCGA-STAD与GEO（GSE62254）转录组数据，比较PNI阳性与阴性肿瘤的差异表达基因，结合PPI网络与WGCNA共表达模块分析，锁定CXCL8与VCAM1为核心枢纽基因。手术标本验证显示，两者在PNI阳性胃癌组织中显著上调，且同时高表达的患者总生存更差、远处转移率更高，功能富集集中于免疫激活与细胞因子—受体互作通路。这使两者具备筛选PNI高危胃癌患者的预后标志物潜力。

神经元来源MIF直接结合VCAM1，构成自我放大的正反馈环路

图：神经周围浸润与胃癌患者的不良预后相关

借助肿瘤细胞—背根神经节（DRG）神经元Transwell共培养体系，研究者拆解出一条有方向的级联：肿瘤分泌的CXCL8作为起始旁分泌信号，作用于DRG神经元表面的CXCR2（而非CXCR1），诱导神经元表达并分泌巨噬细胞移动抑制因子MIF；神经元来源的MIF再反向作用于肿瘤细胞，经免疫共沉淀与GST pull-down证实与VCAM1直接结合，其第4、5、6功能域为结合关键位点。该结合激活ERK/STAT3通路、上调肿瘤细胞CXCL8，从而闭合"肿瘤CXCL8→神经MIF→肿瘤VCAM1→更多CXCL8"的自放大环路。回复实验确认CXCL8位于VCAM1下游，介导胃癌细胞的增殖、迁移与侵袭。

体内阻断该轴或神经特异性敲除Mif可抑制胃癌神经侵犯与转移
在裸鼠坐骨神经侵犯模型中，VCAM1过表达显著促进肿瘤生长与神经束侵犯，而敲低VCAM1、瘤内注射CXCL8 siRNA或腹腔给予小分子抑制剂 Pectolinarin 均可逆转上述表型。更关键的遗传学证据来自自发成瘤模型：研究者利用Nestin-CreERT2与Mif-flox小鼠构建神经元特异性Mif条件敲除（Nes-Cre⁺;Mif^fl/fl）小鼠，再以Sleeping Beauty转座子系统在胃黏膜下注射AKT/MYC共表达质粒诱导原位胃癌，谱系示踪确认Cre活性严格局限于Nestin阳性神经元。与对照组相比，神经元特异性缺失MIF的小鼠肿瘤重量显著降低，神经侵犯减轻，腹壁与腹腔转移灶明显减少。

该研究把趋化因子CXCL8、神经源性细胞因子MIF与黏附受体VCAM1整合进同一条信号模块，在胃癌中刻画出可自我放大的肿瘤—神经对话回路。研究还提出，MIF可在狭窄的神经周围间隙形成局部浓度梯度，为肿瘤细胞沿神经鞘定向迁移提供空间导航信号。临床上，CXCL8与VCAM1有望用于识别PNI高危胃癌患者，CXCR2、MIF–VCAM1结合界面及CXCL8本身则构成多节点干预靶点，Pectolinarin 的体内效果也为后续药物开发提供了先导线索。

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