雄激素受体（androgen receptor, AR）信号是前列腺癌（prostate cancer, PCa）的核心致癌驱动力，AR信号抑制剂也因此成为局部晚期和转移性前列腺癌的一线系统治疗。然而，患者初期应答后几乎不可避免地出现耐药，进展为去势抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer, CRPC），预后随之恶化。既往研究多聚焦于转录因子重激活与代谢重编程，而肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中生物物理特性改变对CRPC进展的贡献长期不清楚。前列腺癌是一种富含间质的实体肿瘤，临床上通过直肠指检评估腺体硬度即可初步区分良恶性，提示基质硬度（matrix stiffness）可能在疾病演进中扮演重要角色，但其机制此前缺乏解析。

近日，西京医院（空军军医大学）泌尿外科秦卫军、韩东辉团队联合西北工业大学温伟红团队在 Advanced Science 发表题为"Cholesterol-Mediated Metabolic-mechanotransductive Crosstalk Orchestrates Castration Resistance in Prostate Cancer"的研究论文。该研究揭示了一条由胆固醇驱动、跨越代谢与力学转导的间质重编程通路，阐明基质硬度如何放大CRPC进展并介导内分泌治疗耐药。

南模生物为该研究提供了Pten-flox​、Cd248-CreERT2及Rosa26-LSL-DTR-tdTomato小鼠模型。

雄激素剥夺重编程胆固醇代谢，驱动成纤维细胞向肌成纤维细胞样表型转化
研究发现，全雄激素剥夺（full androgen deprivation, FAD）促使前列腺癌细胞发生胆固醇代谢重塑，合成并分泌更多胆固醇。这些来源于肿瘤细胞的外源性胆固醇以CH25H依赖的方式，驱动肿瘤相关成纤维细胞（cancer-associated fibroblast, CAF）向肌成纤维细胞样CAF（myofibroblastic CAF, myCAF）转化，进而重塑细胞外基质、使基质变硬。整合人前列腺癌数据集分析显示，myCAF在CRPC中显著富集，其中CD248高表达于CRPC特异性myCAF亚群并与基质硬度相关；在小鼠中清除CD248阳性CAF可减轻基质硬度、抑制CRPC进展。遗传敲除Ch25h同样能削弱myCAF分化与基质硬化，延缓去势抵抗的出现。

基质硬度经力学转导重启IRE1α-XBP1s通路，帮助肿瘤逃避凋亡
变硬的基质通过力学转导激活未折叠蛋白反应（unfolded protein response, UPR）。研究发现，前列腺癌细胞以双重机制重新激活IRE1α-XBP1s通路：一方面直接增强IRE1α的RNase活性以剪切Xbp1；另一方面通过激活整合素αVβ3/FAK/STAT3轴，在转录水平补充XBP1底物。这一协同输入同时保证了底物供应与酶活性，放大IRE1α-XBP1s信号，使肿瘤在失去雄激素信号后仍能逃避FAD诱导的凋亡，形成一条支撑肿瘤存活的力学转导"旁路"。
 

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