冻干机的泄漏率常见问题及解决方法
2026-08-25 来源:本站 点击次数:45冻干机的泄露率（二）问答篇
前言Equipment shall be constructed so that contact components, including process materials, drug products, or the drug product contact area of containers or closures, shall not affect the safety, identity, strength, quality, or purity of the large volume Parenteral drug product” (21 CFR part 212§212.67)
设备的构造应确保接触部件（包括工艺材料、药品或容器或密封件的药品接触区域）不会影响大容量注射用药品的安全性、特性、强度、质量或纯度”（21CFR第212部分§212.67)[1]
因此，冻干机的设计者和使用者都面临着在真空中保持产品无菌性的独特挑战。
这其中就包括检测系统“密封性”和建立一个保持产品无菌性的合理泄漏率标准。
真空泄漏率测试是任何工厂验收试验（FAT）、现场验收试验（SAT）和/或运行确认（OQ）的重要组成部分。
上一篇写了泄漏率测试的基本原理和过程：冻干机的泄漏率（一）
但是大家在实际工作中，面对的现实情况、遇到的现实问题千差万别。
这一篇就对大家平时常提问比较多的问题，做一个逐一回答。
以下这些问题，是否你也遇见过？
1、是否有法规规定的，腔体泄漏率具体数值指标？
根据2008版THE PHARMACEUTICAL & HEALTHCARE SCIENCES SOCIETY的Technical Monograph No.7文件，建议工业型冻干机的泄漏率不高于0.01mbar.l/s.[2]
FDA声明“设施设计应确保灌装线和冻干机之间的区域符合Class 100...”，但它并未提及干燥机内部的要求[3]。
欧盟的指导方针更为明确：“部分压塞的冻干西林瓶应始终保持在A级条件下，直到完全压塞为止”。[4]
2、泄漏率测试过程中，哪些工艺参数的设置会对最终结果产生影响？
- 理想气体状态方程PV=nRT告诉我们，温度和压力密切相关。冻干机前箱的板层温度设置和冷阱温度都会对测试结果产生影响。因此我们对比实验结果需要在相同的板层温度和冷阱温度的条件下。
- 测试开始时的初始压力，也是一个影响因素。具体解释见问答4
- 测试持续时间是第三个影响因素。在大多数情况下，测试时间越长获得的数据和真实泄漏率数值越接近。
每次泄漏率测试需要在固定这些数据的前提下，对比结果。
3、泄漏率测试过程中，初始压力和最终压力（测试时间）之间，一般间隔多长时间？
如果是新设备的验收，则此时间可以是几个小时；
如果是日常泄漏率检测，此时间可以是30分钟。
4、初始压力的高低，是否对最终测试结果有影响？
是的。
较低的压力（较高的真空度）比较高的压力（较低的真空度）在泄漏点产生一个更高的“吸力”。
因此较低的初始压力，通常预期更高的压力上升率和泄漏率。
毕竟，如果在大气压下，任何容器的压力上升率和泄漏率都可以是0。
5、设备泄漏率数值过高，就一定会影响产品的无菌性么。根据我的实际经验，并不会有影响。甚至超出0.01mbar.l/s这个标准很多倍，产品都不会有问题。所以，0.01mbar.l/s这个标准制定的依据是什么。
实践中，我们确实看到，泄漏率低于给定标准几十倍的设备，甚至是泄漏率达到1mbar.l/s的设备，也能够生产出无菌性可接受的产品。
这个现象可能的原因是：
- 构成空气的物质分子比微生物小几个数量级，因此可能在设备有泄漏的情况下，也仍然没有发生无菌污染。尤其是如果系统中有多处泄漏，但每处泄漏的孔径都小于微生物的大小。则可能出现泄漏率比较高，但无菌性仍未被破坏的情况。
- 通过无菌滤芯以及冻干机前箱门发生的泄漏。对无菌的威胁也不大。因为由此进入的空气都已经是无菌空气或者高洁净等级的空气。
- 冻干的过程是瓶内溶剂升华流出，从统计学上讲，微生物“倒流”进入瓶内的概率不大。泄漏点在升华水汽流向的越下游，则这个现象发生的概率就更加小。
尽管如此，上述的任何数字都明显缺乏科学依据和严谨性。
THE PHARMACEUTICAL & HEALTHCARE SCIENCES SOCIETY文件提出0.01mbar.l/s这个数据时，没有给出这个标准的制定依据。
笔者认为确定一个允许的泄漏率数值，需要研究最差条件。即当系统只有一个孔泄漏时，也需要绝对防止微生物的进入。泄漏的孔径需小于最小的不良微生物；较小数量的较大泄漏，这个情况下泄漏带来的风险是极高的。
6、如果泄漏率测试不能通过，如何寻找漏点？
- 可以通过隔离冻干机的不同区域（如隔离前箱和冷阱），分别确定每个区域的泄漏率来寻找漏点；
- 对部分密封圈和组件进行替换也可以帮助确定漏点；
- 还有很多专业设备，可以用于漏点的发现。一种最快速和有效的方法是质谱检漏仪。将其连结到冻干机的密闭系统，系统抽真空，检漏气体在冻干机外部可能的漏点进行释放（通常为氦气）。使用此仪器和方法可以快速发现微小泄漏，最大程度减少设备停机时间。
7、泄漏率测试为什么通常是关闭泵阱阀而不是中隔阀？
- 我们需要检测冻干机中样品暴露的整个空间的密闭情况；
实际工作中，我们很难做到通过排水的方式让腔体实现干燥和清洁。测试过程中冷阱持续工作，捕集虚拟泄漏升华的气体，才可以得到真实泄漏的数据。 - 如果是只测前箱泄漏率的测试，则是关闭中隔阀。同时需要将前箱水汽升华去除，尽量降低虚拟泄漏率的影响
8、设备的泄漏率指标，是否越低越好？
对于工业冻干机来说，0.01mbar.l/s是一个合理的最低可获得的数据标准。不需要在此数据上追求极限。毕竟冻干机工作，是一个系统。每个指标都在一定的边界范围内，这个单个指标上追求极限更加重要。
实际案例中，很多设备的泄漏率比这个数值高几倍甚至十几倍，这比较是问题。
9、我们公司在每次生产中，用压力升高的数据来看设备泄漏率是否合格。这样做是否也可以。
对于固定的设备，腔体容积是确定的。
在设备初次验收时，确定设备的泄漏率。同时获得此设备对应此泄漏率可以允许的压力升高数据。在操作流程严格执行的前提下，每次不必再计算泄漏率数据，仅仅记录压力升数据即可。
10、如何判断我的冻干机的泄漏，是由于虚拟泄漏导致的还是真实泄漏导致的。
可以根据压力上升曲线来进行分析。
如果压力曲线快速上升之后基本保持持平，则泄漏主要为虚拟泄漏。延长前期板层加热和抽真空的时间之后再进行测试，可消除或减轻此现象。
- 如果压力曲线呈现线性上升，则是真实泄漏导致的。
- 也可能是真实泄漏和虚拟泄漏共同作用而产生类似上图3的曲线，这种情况延长前期板层加热和抽真空的时间，消除虚拟泄漏后。检查是否有真实泄漏以及具体数据。
11、我们应该在何时进行泄漏率测试？
- 新设备的安装调试过程中，必须要进行泄漏率测试；
- 蒸汽灭菌，冷却后是泄漏最可能形成的时期。因此建议在每个冻干循环的灭菌阶段之后，可以进行一个短时间的泄漏率测试；
- 在设备进行维护之后，建议进行一个较长时间的泄漏率测试。
12、关于虚拟泄漏，能描述更多实际案例的情况吗？具体什么时候会发生，以及如何判断是哪一种原因导致的虚拟泄漏。
虚拟泄漏常见的原因有三种：
- 最常见的是容器中有残余的水或者湿气。如果被测试的密闭系统处于非洁净、干燥、空载状态，则在测试过程中这些残余的水汽升华，造成压力升高。CIP\SIP后腔体中残留的湿气和冷阱排水阀中残留的水，常常是引起这个现象的主要原因。排水阀中残留的水，当系统的压力降低，蒸发冷却现象，使得液态水温度降低，进而结冰。冰缓慢升华，产生虚拟泄漏的现象。在实践中，检查是否有因为这个原因引起的虚拟泄漏，有一个技巧：用手摸一下排水阀附近的管道，如果摸起来非常冷，则说明此处可能有积水结冰。
- 第二个原因，密封件等部位吸附的水汽和一些物质也可能在低压的时候释放从而导致压力的上升，直到挥发物的蒸汽压和系统压力达到平衡。
- 第三个原因是某些部位存在空腔（如焊接部位）。空腔内捕集了一定的气体，缓慢释放进入腔体，造成压力的上升。
综上，我们为了避免虚拟泄漏对测试数据的影响：
- 测试前应该让容器处于空载、干燥、洁净的状态；
容器内部不应有任何空隙尤其是焊缝处； - 使用平衡蒸汽压力低于冻干工艺压力的密封件：如EPDM、硅胶和氟橡胶都在真空的条件下工作良好，并且能够耐受循环的蒸汽灭菌。
13、为什么泄漏率测试的初始压力要达到10-2mbar级别。在一个更高一些的压力下开始测试不可以吗（毕竟，抽到10-2mbar级别的真空度是比较费时间的）？
因为在运行压力正常运行的组件在极限测试条件下发生故障的概率可能会提高。
在正常运行压力下不会释放出挥发物的组件，在极限低压下可能释放出挥发物。
因此，我们可能花费大量的时间、金钱、精力用于解决一下在实际运行条件下不会发生的“问题”
14、常见的真实泄漏发生的部位有哪些（需要重点检查的部位）？
腔体和冷阱的密封圈、管道阀门的连结部位、泄压阀、液压压塞波纹管工艺过程阀门（如SIP入口）
总结
- 泄漏率测试是冻干机质量确认的一项重要指标，对产品的无菌保证起着关键的作用；
- 泄漏率测试的结果受到多种因素的影响，如：温度、初始压力、持续时间、虚拟泄漏；
- 设备的泄漏率测试指标，需要固定：温度、初始压力、持续时间这些前提条件；
以上问题，是我整理的近些年被问到，关于泄漏率的所有问题
做了这个总结，希望以后大家遇到泄漏率相关的问题，就可以来这里找到答案或者启发；
如果不是的话，那还需要再出一期...........
参考文献：
1、21 CFR part 212§212.67；
2、THE PHARMACEUTICAL & HEALTHCARE SCIENCES SOCIETY的Technical Monograph No.7（2008版）
3、FDA Guidance, Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing—Current Good Manufacturing Practice
4、EU Guideline, Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use – Annex 1.
文章来源——冻干工艺之家公众号 • 星德科 TELSTAR 冻干工艺实验室
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