研究背景：
儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（CPVT）是一种罕见的遗传性心律失常综合征，因体力活动、应激和儿茶酚胺激发等原因，可发展为潜在致命性室颤（VF）。其典型症状包括运动或情绪应激后反复发作的晕厥、癫痫或猝死。既往研究已鉴定出多个与CPVT及肌浆网（SR）钙释放相关的基因，包括RyR2、FKBP12.6、CASQ2、TRDN和CALM1-3。当儿茶酚胺激发促使RyR敏感性增加，导致胞质Ca²⁺升高时，心肌细胞胞质钙波更易出现。目前，RyR2通道缺陷导致CPVT患者室性心律失常的机制仍不完全明确。

以往研究提出“双时钟理论”解释心脏正常和异常的电生理功能。时钟理论有望阐明特定的膜蛋白或钙离子处理蛋白的功能障碍是如何导致包括CPVT在内的心律失常的。RyR2-R2474S突变小鼠会出现运动诱发的室性心律失常和心源性猝死的情况。

基于此，西南医科大学心血管研究所雷鸣教授和谭晓秋教授团队对野生型小鼠（WT）以及携带RyR2-R2474S突变的小鼠的心脏进行了研究。其成果"Dual calcium-voltage optical mapping of regional voltage and calcium signals in intact murine RyR2-R2474S hearts"在《Journal of Molecular and Cellular Cardiology Plus》杂志发表，本次研究为在组织水平上理解CPVT的致心律失常机制提供了新的见解。
研究方法：
在本研究中，应用高分辨荧光标测技术（Optical Mapping）研究了WT小鼠和RyR2杂合子R2474S突变小鼠(RyR2-R2474S)的心脏在对照和肾上腺素应激条件下的动作电位(AP)和细胞内钙瞬变(CaT)等电生理指标的差异。

研究结果：
1. RyR2-R2474S/+心脏表现出高度的促心律失常倾向
文章首先评估了WT小鼠和RyR2-R2474S/+小鼠在接受肾上腺素能刺激前后的致心律失常倾向。实验结果表明，在体实验中，异丙肾上腺素（ISO；10mg / kg）刺激后，RyR2 - R2474S/+ 小鼠出现了高发生率的室性心律失常事件，而野生型小鼠未出现此类情况；在离体实验中也是如此。相位图显示，RyR2 - R2474S/+ 小鼠心脏的整体心电活动中存在与室性心律失常相关的异常折返现象，而野生型小鼠心脏电传导正常。在离体心脏实验中，当对RyR2 - R2474S/+ 小鼠心脏进行肾上腺素能刺激并结合快速起搏方案（50Hz）时，观察到典型的多形性室性心动过速（VT）。这表明，RyR2-R2474S/+小鼠心脏出现高度的促心律失常倾向。
  2. RyR2-R2474S/+心脏表现为Ca2+动力学异常，但未伴有动作电位时程和传导异常
随后，我们采用高分辨荧光标测技术，利用Langendorff离体心脏灌流对WT和RyR2 - R2474S/+小鼠的心脏进行标测。图2展示了刺激后对钙瞬变（CaT）时程评估的结果。结果表明，无论在ISO刺激前还是刺激期间，RyR2 - R2474S/+ 小鼠的CaTD50均显著长于野生型小鼠。ISO刺激使两组的CaT缩短，但在RyR2 - R2474S/+ 小鼠心室中缩短的程度（ΔCaTD）小于野生型小鼠。此外，与野生型相比，RyR2 - R2474S/+ 小鼠的CaTD80离散度降低，且在ISO刺激后无变化。

对RyR2 - R2474S/+ 和野生型小鼠的左、右心室（LV 和 RV）心尖和心底区域的CaTD50和CaTD80进行系统分析，进一步证实了上述趋势。荧光标测结果表明，在两组小鼠中，无论是在ISO刺激前还是刺激期间，左心室心尖的CaTD最长。在ISO刺激前，与野生型相比，RyR2 - R2474S/+ 小鼠的CaTD50和CaTD80更长。ISO刺激加剧了这些差异。