C型利钠肽（CNP）作为利钠肽家族的重要成员，通过NPR-C受体通路发挥心脏保护作用，但其血浆半衰期短（约2.3分钟）严重制约临床应用。信号素3A（Sema3A）虽被证实可改善心肌梗死后心律失常和心脏功能，但其扩散特性导致靶向递送困难。如何实现这两种治疗分子的精准递送和协同增效成为关键科学问题。可注射的功能性生物材料通过显著增强心脏再生能力，有望治疗心力衰竭。已有功能性可注射水凝胶可改善心肌梗死预后，免疫原性风险小。

基于此，山东第一医科大学附属第一医院&山东省千佛山医院Yin Jie教授团队创新性地构建了基于苯硼酸酯动态交联的智能响应型水凝胶递送系统（GP-gel）。该体系具有三大技术突破：1. 双重响应释放：通过pH/ROS敏感的硼酸酯键实现炎症微环境触发药物控释；2. 多功能协同：CNP（促血管生成）与Sema3A（神经调控）的时空协同递送；3.仿生基质特性：明胶-聚乙烯醇复合网络提供细胞外基质样支持。该研究首次实现： 心肌微环境动态响应型药物递送、交感-免疫-血管三重调控协同及心律失常与心衰的联合干预的效果，为心肌梗死后恶性心律失常和心力衰竭的治疗提供了新策略。以上研究成果发表于Composite Part B: Engerring (1区：12.7分)

研究结果精要：
1. 智能响应型水凝胶的构建与药物控释特性
本研究创新性地采用氟苯硼酸修饰明胶（GelPB）与聚乙烯醇（PVA）通过动态硼酸酯键交联，构建了具有pH/ROS双重响应性的可注射水凝胶（GP-gel）。关键特性验证显示：
· 可注射性：
21G针头顺利注射（注射力<5N）
· 流变学特性：
10% w/v浓度下储能模量（G'）达2.1±0.3 kPa，满足心肌力学需求
·药物释放动力学：
生理条件下：72小时累计释放率<30%
在pH 5.5/10 mM H₂O₂模拟梗死微环境时：释放速率提升3.2倍
· 体内滞留性：
Cy5标记示踪显示，载药水凝胶组第7天药物保留量较游离药物组高8.7倍

图1. 功能性药物负载水凝胶的构建

2. 体外心肌的生物相容性和保护效应验证
通过建立缺氧（1% O₂）/氧化应激（200 μM H₂O₂）模型，证实：
· 生物安全性：
0.1-10 mg/mL浓度范围细胞存活率>95%（CCK-8法）
· ROS清除能力：
H₂O₂模型：细胞内ROS降低67.3%（DCFH-DA荧光检测）
缺氧复氧模型：MDA水平下降54.2%，SOD活性提升2.1倍
· 抗凋亡作用：
TUNEL阳性细胞减少81.5%

图2. 水凝胶具有良好的生物相容性和体外清除ROS的能力

3. 药物负载水凝胶改善MI后心肌重构和功能
冠状动脉结扎模型28天观察显示：
· 病理重塑抑制：
纤维化面积显著降低（Masson染色）
心室壁厚度明显增加
· 心功能恢复：
射血分数（EF）：显著提升（超声心动图）
收缩末期内径（LVESD）：明显减少

图3. CNP/Sema3A负载水凝胶改善缺血性心功能障碍

4. CNP/Sema3A负载水凝胶促进血管生成并改善ECM重塑
· 促血管生成：
CD31+血管密度增加2.8倍（第14天）
VEGF通路基因显著上调（RNA-seq）
· ECM调控：
金属蛋白酶（MMPs）表达增加，组织金属蛋白酶抑制剂（TIMPs）表达减少（RNA-seq）
增加I型和III型胶原表达，降低I/III胶原比例

图4. 梗死部位的促血管生成和ECM周转的影响

5. 体外实验证实载药水凝胶调控神经-免疫微环境
· 巨噬细胞表型转换：
GO分析提示巨噬细胞相关炎性通道富集
KEGG分析提示免疫系统及神经系统富集
相较其他炎性细胞marker, 巨噬细胞marker CD68变化最为明显）
神经生长因子（NGF）表达降低，Sema3A和Sema4A表达上调（RNA-seq
载药水凝胶促进巨噬细胞早期向M2方向极化（免疫荧光）
· 细胞因子谱重塑：
载药水凝胶降低促炎细胞因子水平，增加抑炎细胞因子水平（ELISA）
载药水凝胶降低神经生长因子巨噬细胞中NGF表达（免疫荧光）

图5. 功能性水凝胶对心肌梗死（MI）后炎症反应的影响

图6. 功能水凝胶免疫调节的评价

6. CNP/Sema3A负载水凝胶改善交感神经支配，改善心律失常易感性
· 交感神经调控：
TH+/GAP43+神经密度显著降低（免疫荧光）
心肌NE含量减少（ELISA检测）
· 心律失常抑制：
室性心律失常易感性降低（程序电刺激）

图7. 注射药物后，大鼠心律失常的敏感性降低

7. 药物负载水凝胶体系修复治疗MI后电传导
· 离子通道调控：
钾通道（Kcnn4, Kcne4, Kcnab2, Kcnk13）、 钙通道Cacnb3, 及氢离子通道Hvcn1上调（RNA-seq）
QRS间期缩短28.4%（心电图分析）
· 连接蛋白重构：
Cx43表达恢复至假手术组83.5%（免疫荧光）
传导速度较空白MI组提升3倍（电mapping）

图8. 心肌梗死部位电耦合相关标志物和电生理传导的影响