不同装载量对冻干工艺的影响
2026-09-28 来源:本站 点击次数:30不同装载量对冻干工艺的影响
前言
冻干工艺开发过程中，同一设备，如果装量增大（由几瓶到一层满载到几层满载）是否会引起冻干工艺其他参数的变化？
最近来问这个问题的用户很多，而且通常能问到这个问题，都已经是工艺快要或者正在放大了。每个批次的成本和责任都非常重大。
所以今天就专门系统的写一下，我们做冻干工艺时，不同装载量会对我们的冻干工艺有什么影响（或者不同的装载量，相同的冻干工艺，产品会有什么风险）。
冻干的产品，API通常都是比较难以获得，成本比较高的产品。所以在工艺开发早期，大家常常是用少量的样品在实验室型冻干机（研发型中试冻干机）进行工艺开发。工艺开发完成后，需要用中试或者生产型设备进行工艺放大。因此就存在着一个，少量样品、半载、满载，再叠加从实验室到中试到生产，冻干工艺是否需要调整的问题。如果不调整，产品可能面临哪些潜在的风险？
此篇文章将会用一些实验数据系统的来分析和阐述这个问题。
实验设备和条件
设备：
实验室、中试、生产型冻干机
- 冻干过程监控工具：
板层表面温度测量：热电偶温度探头，用导热胶黏贴于每层层板的硅油进出口处
- 压力控制：电容真空计
- 一次干燥终点判断：皮拉尼真空计+电容式真空计
样品：
- 5%甘露醇作为高温快速升华工艺的代表；
- 5%蔗糖作为低温慢速升华工艺的代表；
实验操作：
- 满载：托盘上所有的西林瓶都是装有样品的西林瓶；
- 部分装载：托盘上中间部分西林瓶为装有样品的西林瓶，旁边放空瓶；（注意：如果你在做部分装量的工艺时，实验操作未放空瓶，则你的工艺来自热辐射的热量会更多。）
冻干工艺设定：
5%甘露醇(+退火）
5%蔗糖
不同装量5%甘露醇，板层表面温度
板层设定温度5℃，腔体压力0.2mbar
升华是一个大量吸热的过程。每克冰升华需要约623卡路里的热量。样品的从板层上吸收的热量随着装量的减少而减少。
甘露醇样品从100%装量降低到10%的装量，板层表面温度升高约2℃。蔗糖样品的工艺，板层表面温度上升约1℃。
部分装量的情况下，每层样品升华需要的热量会少于满载。因此板层表面实际温度会高于满载。对于低板温、低升华速率的工艺，硅油进口温度和板层平均温度的差距不大，因此通常此因素的影响不大。对于高热量交换的工艺，这个因素的影响会显著变大。
边缘瓶效应的影响
不同装量，边缘瓶的比例
装量越小，则边缘瓶（受热辐射影响大）的数量在整个装量中的占比就越高。因此整批样品接受到的热辐射在接受到的全部热量（传导、对流、辐射）的占比就较高。即：同样工艺参数下，整批样品的平均温度较高。再叠加实验室的室温通常会高于生产车间、实验室冻干机的保温层会比生产型冻干机薄很多。这个因素的影响在实际工艺放大中，是肉眼可见的大。
气体成分比例不同所造成的影响
一个最小影响的因素：小装量、低升华速率且设备为上游真空控制的工艺。一次干燥过程中腔体中氮气的含量比例，会高于满载。但这个因素我看了一下各种实验数据，产生的真实影响并不是很大。如果只是考虑冻干工艺，大家实际工作中基本可以不考虑这个因素。这个点我就不放更多的数据了。
对冻干工艺的影响
一次干燥时长
5%甘露醇样品在实验室冻干机上，不同装量下的一次干燥时长曲线
一次干燥终点判断：皮拉尼真空计+电容式真空计
#1、#2为100%满载；
#3为100%满载，预冻无退火；
#4为50%装量，预冻无退火；
#5为50%装量；
#6为10%装量；
#7、#8为2%装量；
5%甘露醇一次干燥时长
不同装量，工艺分别在实验室，中试，工业冻干机上运行
- 对于5%甘露醇样品，随着装量的增大，则一次干燥终点到达的时间逐渐延长。
- 对于5%蔗糖样品，也表现出类似的趋势。但是大多数情况下，随着装量的增加蔗糖样品需要延长的时间更长。
如下图：
5%甘露醇样品，随着装量的变化，在不同规模冻干机上一次干燥时间缩短比例
5%蔗糖样品，随着装量的变化，在不同规模冻干机上一次干燥时间缩短比例
从以上图表可以看出：
- 对于慢速升华的工艺（蔗糖样品，一次干燥板层温度低，热辐射动力更强。），小装量（2%、10%）时样品吸收的来自热辐射的热量更多，从而和快速升华的工艺相比，一次干燥缩短的时间更多；
- 中等装量情况下（50%），升华吸热导致的板层表面温度更低，此因素和热辐射因素共同产生影响。从而一次干燥缩短的时间反而未必更多；
对最终制品水分的影响
甘露醇和蔗糖，在此工艺条件下无论是位于板层中间还是边缘的样品，最终水分基本都可以做到1%以下。因此认为装量不对产品最终水分有明显影响。也可能是因为二次干燥条件较为激烈（45℃、5小时）而带来这个结果。
对产品比表面积的影响
冻干制品的比表面积和预冻时候的过冷温度相关、根据目前实验结果，未见产品装量对产品比表面积有直接的影响。
总结
- 相同的冻干工艺参数不同产品装量，从满载到部分装载，板层表面温度逐渐升高、边缘瓶占比增大（热辐射影响比例增大）、腔体内氮气和水汽的含量比例发生变化（影响微小）。
- 在这些因素中，热辐射效应的影响是最主要的因素。
- 此因素使得低装量的冻干工艺过程中，样品吸收了很多来自辐射的热量，从而使得一次干燥时间更短。
- 此因素在低速升华的冻干工艺中，影响更为明显。
- 在实际的工作过程中，我们一方面在低装量工艺实验中做好热辐射防护的工作。
- 另一方面可以通过调整板层温度（比调整压力更可行）来获得更加类似的实际工艺。
- 对于高升华速率的工艺，需要注意低装量到高装量的过程中可能引发的设备能力过载。（可以通过设定合理的一次干燥压力，尽量降低此问题发生的概率）。
参考文献：
Rambhatla S, Tchessalov S, Pikal MJ. 2006. Heat and mass transfer scale-up issues during freeze-drying, III: Control and characterization of dryer differences via operational qualification tests. AAPS Pharm Sci Tech 7:E39.
Rambhatla S, Pikal MJ. 2003. Heat and mass transfer scale-up issues during freeze-drying, I: Atypical radiation and the edge vial effect. AAPS Pharm Sci Tech 4:111–120.
SAJAL M. PATEL, FEROZ JAMEEL, MICHAEL J. PIKAL
2010 The Effect of Dryer Load on Freeze Drying Process Design
Patel SM, Doen T, Pikal MJ. 2010. Determination of end point of primary drying in freeze-drying process control. AAPS Pharm Sci Tech
文章来源——冻干工艺之家公众号 • 星德科 TELSTAR 冻干工艺实验室
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