冻干产品爬壁（雾化）的原因、解决方案和可接受限度确定
2026-09-22 来源:本站 点击次数:20冻干产品爬壁（雾化）的原因，解决方案和可接受限度确定
前言
对于制药商而言，为冻干产品设定适当的外观缺陷验收标准是一项非常具有挑战性的任务；
因为有时外观缺陷可能表明产品设计不佳或过程控制不当；
而其他时候则可能只是特定产品冷冻干燥的固有结果；
冻干产品爬壁（雾化）是常常出现的问题外观之一；
本文将从引起爬壁（雾化）的原理、过程中的相关因素及可能的解决方法等方面来尽可能全面地探讨这个现象。
带来的问题
爬壁（雾化）是发生在冻干产品中的一种现象，他通常被认为是一种外观缺陷。
- 白色爬壁（雾化）的存在可能会引起大家对于冻干过程控制的担心；
- 爬壁（雾化）过于严重产生在西林瓶肩部或颈部的环状白色物质，更加引起用户对容器密封完整性潜在损害的担忧；
- 给生产控制过程中的手动或者自动检测带来额外的挑战；
可能原因
- 上料时，西林瓶的晃动也可能出现类似爬壁（雾化）的外观；
- 冻干过程中，如果产品出现融化从而导致沸腾，也可能让西林瓶内壁很高的位置有溶质薄雾；
爬壁（雾化）是在西林瓶未发生晃动的前提下，溶液对西林瓶内表面的浸润和爬升，然后在此位置进行干燥而留下的痕迹；
在分析和解决爬壁问题之前，需要首先排除以上两种成因。
原理
西林瓶爬壁（起雾）的原因，主要是因为马兰哥尼效应”(Marangonieffect)。
表面张力是两相接触面的一个属性，它描述了将该界面的表面积增大一个单位所需的能量；
马兰戈尼效应是指由表面张力梯度沿液体-蒸气接触面造成的流动。这类梯度可能由沿此表面的溶液成分或温度差异造成。
图一：表面活性溶液和亲水玻璃之间的相互作用
冻干溶液的表面张力低于瓶壁的表面能，溶液将沿表面扩散，并顺着瓶壁向上爬；
生活中葡萄酒的挂壁现象，也是由于这个原理导致的。
图二：葡萄酒的爬壁（挂杯）现象
图三：葡萄酒爬壁（挂杯）现象和时间的关系
随着时间的延长，爬壁逐渐到更高。当到达更高的高度且积累了一定的量之后，由于重力的作用，液体可能又重新流回杯内；
回到冻干的过程就可以理解为，此现象在灌装之后，进入冻干机之前就已经开始发生了；
因此对此现象的研究不应只限制在冻干工艺阶段；
西林瓶灌装之后，就可以将样品静置观察，是否已经有液体顺着西林瓶内壁爬升到液面以上；
根据我们实验室对很多有此问题样品的观察，这个现象还是很明显，很容易就通过肉眼进行分辨；
此实验用户可以自行在实验室完成，把此项指标作为西林瓶评估的标准之一；
影响因素
处方
溶液表面两点之间表面张力梯度所引起的马兰戈尼流是导致溶液向上爬的主要假设原因；
- 因此处方中添加表面活性剂（PS20、80）会导致发生雾化现象的概率增加，因为表面活性剂会显著降低水溶液表面张力；
- 雾化的产生与所使用的表面活性剂的类型及其浓度无关；
- 不含有表面活性剂，也不能保证产品就不会起雾，含有糖类或者甘油的物质，也可能有一定程度的爬壁（起雾）；
- 蛋白质也会影响处方的表面张力，导致溶液的表面张力低于西林瓶内壁的表面能，从而引起爬壁（起雾）；
- 纯蛋白溶液发生的雾化，是随机和不连续的；
- 添加了表面活性剂溶液的雾化在高度和强度上各有不同，还有一定比例的产品出现“羽状”花纹；
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| 不含表面活性剂的蛋白溶液5℃保持1小时 | 含表面活性剂蛋白溶液5℃保持1小时 |
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| 不含表面活性剂蛋白溶液5℃保持10小时 | 含表面活性剂的蛋白溶液5℃保持10小时 |
图四：表面活性剂及进箱保持时间对爬壁的影响
- 对于蛋白类冻干制剂来说，含有蛋白的溶液和不含有蛋白的缓冲液相比，雾化（爬壁）程度更加严重，这可能是蛋白和表面活性剂的协同效应有关；
- 增大料液的浓度和粘度，可以增加样品表面张力，从而减轻爬壁现象；
西林瓶
- 亲水性西林瓶和内表面经过处理的疏水性西林瓶，其表面能存在较大差异（如：清洁的亲水性西林瓶表面能约为72mN/m，疏水性西林瓶表面能约为22m/Nm）;
- 亲水性西林瓶容易出现雾化的现象，疏水性西林瓶可以防止雾化现象的发生；
- 疏水性西林瓶，因为其表面能较低因此灌装时溅起的液滴，会一直保持液滴形状。在冻干后还会以半透明液滴状存在，这可能引起液滴外观缺陷；
- 亲水性西林瓶，同一批次产品不同西林瓶之间在表面能数值上有较大的差异（这可能是某些用户在生产过程中，同一批样品之中只有几瓶样品出现严重爬壁现象的原因）；
- 除雾化程度外，在不同的西林瓶之间未观察到冻干产品其他质量属性的差异；
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| 液面呈现凹陷状 | 冻干前放置4小时 | 冻干后切开样品 |
图五：含有PS20处方，亲水性西林瓶
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| 液面呈现略微突起状 | 冻干前放置4小时 | 冻干后切开样品 |
图六：含有PS20处方，疏水性西林瓶
- 小瓶表面化学成分可能会影响雾化程度；
- 不同的清洗和除热原工艺，对于雾化和爬壁现象也有一定的影响（可能是因为不同的清洗和除热原工艺对西林瓶内表面化学成分产生了影响）；
- 未经过清洗和除热原工艺的西林瓶，爬壁（起雾）现象会更加少些；
- 因此在筛选适合的西林瓶时，需要对西林瓶进行符合GMP规范的清洗、干燥除热原工艺，再进行验证，以防止验证结果的偏差；
- 一个有趣的现象是：疏水性西林瓶，灌装时溅起的液滴，在冻干后还会以半透明液滴状存在，这可能引起液滴外观缺陷；
- 产品溅造成蛋糕上方的冻干产品残留物可以通过优化灌装参数、灌装嘴尺寸、灌装速度等来解决。
- 此类问题通常认为属于冻干前的灌装或装载过程中的问题。
- 这不被认为是本工作中定义的爬壁“雾化”，并且超出了本研究的范围。
- 使用硅化西林瓶是防止爬壁（起雾）最可靠的解决方案；
处方，西林瓶综合因素
- 如果处方的表面张力低于瓶壁的表面能，溶液将沿表面扩散，并顺着瓶壁向上爬；
- 如果处方的表面张力高于瓶壁的表面能，则溶液不会沿表面扩散；
图七：在亲水西林瓶表面测试：
左边油墨（表面张力56mN/m)在西林瓶表面扩散、
右边油墨（表面张力66mN/m）形成液滴
左边油墨（表面张力56mN/m)在西林瓶表面扩散、
右边油墨（表面张力66mN/m）形成液滴
- 测量西林瓶内壁的表面能和溶液的表面能可以预测雾化现象的发生；
进箱之前的保持时间和温度
- 预冻开始前的SOAK程序，降温开始前在5℃保持一定的时间（时间越长则改善越明显），可以显著减轻爬壁（雾化）发生的严重程度和发生的概率；
- 延长预冷时间，只是会使得雾化发生外观上的变化，可能由大面积缩减为小的聚集的点；
图八：开始预冻前，5℃下不同保持时间样品爬壁（起雾）外观变化
- 延长预冷时间，对于工业冻干来说，会大大延长整个冻干周期的时间，所以并不是一个可实现的现实途径；
- 在预冻阶段增加退火步骤。如在-5℃或-10℃（较高温度）进行退火可减轻爬壁（起雾）现象，在-20℃进行退火，则无明显改善；
西林瓶灭菌，除热原工艺结合进箱子保持时间
- 西林瓶不同预处理方式，爬壁程度及概率也会不同，如下图：
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| 爬壁现象对比 | 爬壁现象发生比例 |
图九：不同预处理方式对爬壁的影响
黑色实心条V1：25℃下清洗，320℃除热原，预冻开始前5℃下保持1小时
灰色竖条纹V1：25℃下清洗，320℃除热原，预冻开始前5℃下保持22小时
黑色实心条V2：45℃下清洗，320℃除热原，预冻开始前5℃下保持1小时
灰色竖条纹V2：45℃下清洗，320℃除热原，预冻开始前5℃下保持22小时
灰色竖条纹V3：60℃下清洗，320℃除热原，预冻开始前5℃下保持22小时
灰色格子V4：60℃下清洗，300℃除热原，预冻开始前5℃下保持1小时
灰色横条纹V5：25℃下清洗，280℃除热原，预冻开始前5℃下保持1小时
灰色横条纹V6：60℃下清洗，280℃除热原，预冻开始前5℃下保持1小时
结论
西林瓶内壁的表面性质（疏水性）和药物的表面活性之间的关系对雾化的发生和程度具有决定性作用；增加预冻开始前的预冷时间和提高退火温度，可以从外观上减缓此现象，但会影响整个周期的时长并对产品可能存在一定影响，因此在工业生产中并不推荐；使用不同的灭菌和除热原工艺，可以减缓爬壁（起雾）现象。且此工艺在商业环境下是可重复的，如果进行足够多的研究获得充足数据支持，可以尝试此方法；虽然一些方法可以降低发生雾化的概率，但使用疏水性的西林瓶是彻底消除雾化的可靠方法（西林瓶成本增加）；
备注：
文中提到的“亲水性西林瓶”指未经过特殊处理的西林瓶；
文中提到的“疏水性西林瓶”指经过硅化的西林瓶。
参考文献：
[1]I.Bauer-Dauphin,H.C.Mahler,Amethodforavoidingglassfoggingofpharmaceuticalcontainersduringfreezedrying,in:PCTInt.Appl.2010,F.Hoffmann-LaRocheAG,Switz
[2]derWalleCF.Therapeuticantibodies:marketconsiderations,diseasetargetsandbioprocessing.IntJPharm.2013;440(1):83-98.
[3]Tadmor,Marangoniflowrevisited,JournalofColloidandInterfaceScience332(2)(2009)451–454.
文章来源——冻干工艺之家公众号 • 星德科 TELSTAR 冻干工艺实验室
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