肝细胞癌是世界上第三大致命性癌症和第六大常见癌症。近年来，免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期HCC治疗中展现出潜力，提高了存活率，但仅部分患者受益。越来越多的证据表明，致癌通路的激活会导致肿瘤免疫微环境（TIME）恶化，最终引发免疫治疗抵抗。2025年11月11日，香港理工大学Terence Kin Wah Lee团队在Nature Communications（IF 15.7）上发表了题为“Wild-type KRAS activation drives evasion of interferon-mediated immunity and resistance to immunotherapy in hepatocellular carcinoma”的文章。研究揭示了野生型KRAS在免疫逃逸的小鼠肝癌中的作用，靶向野生型KRAS信号结合ICIS可能是晚期肝癌患者的一种有效治疗策略。

本研究Lv-Kras由维真生物助力提供

研究结果分享
1、野生型KRAS过表达消除c-MYC-LucOE/Tp53KO模型中的抗肿瘤T细胞反应并促进免疫逃避
研究人员构建了一个具有免疫活性的c-MYC-LucOE/Tp53KO 小鼠肝癌模型，模拟T细胞对肿瘤的识别与攻击，结果发现抗肿瘤T细胞反应未能清除所有小鼠的肿瘤细胞，20%的小鼠出现肿瘤，这表明部分逃避了T细胞的监视。DIA蛋白质组学分析显示c-MYC-LucOE/Tp53KO 肝癌免疫逃避小鼠模型中致癌KRAS信号丰富，并且野生型KRAS在肝癌组织中表达上调，与不良预后有关。为了验证KRAS信号促进免疫逃避的假设，研究人员在c-MYC-LucOE/Tp53KO 肝癌中过表达了野生型Kras。值得注意的是，所有c-MYC-lucOSOE/Tp53KO/Kras 小鼠发生的肿瘤在形态和分子特征上都显示出肝癌的表型，表明完全逃脱了免疫监视。进一步实验表明，在EGF刺激下，野生型KRAS过表达通过激活EGFR/KRAS/ERK轴促进免疫逃避。

2、野生型KRAS激活通过抑制DC和T细胞向肿瘤部位的募集来促进免疫逃避
通过单细胞RNA测序比较c-MYC-lucOSOE/Tp53KO/EV 和c-MYC-lucOSOE/Tp53KO/Kras 小鼠的肿瘤免疫微环境，发现野生型KRAS过表达肿瘤的免疫表型发生显著重塑，免疫抑制性髓系细胞群、抗肿瘤T细胞和自然杀伤（NK）细胞显著减少。野生型KRAS发挥免疫抑制作用，包括下调干扰素反应和淋巴细胞趋化性，以及抗原处理和递呈。为了研究野生型KRAS如何调节适应性免疫，跟踪了HTVI后前两周上述小鼠的生物发光信号和SIINFEKL特异性CD8+T细胞的变化，发现c-MYC-lucOSOE/Tp53KO/EV 组在第二周的生物发光信号开始减弱，表明抗肿瘤免疫应答启动，且可检测到SIINFEKL特异性CD8+T细胞，进一步支持了抗原特异性反应。与单细胞测序研究结果一致，过表达KRAS的肝脏在适应性免疫中表现出严重的缺陷，其特征是主要的免疫抑制髓系细胞、T细胞募集受损和DC功能障碍。

3、体内MEK1/2敲除挽救野生型KRAS介导的免疫抑制性肿瘤免疫微环境并增强干扰素应答
研究人员发现KRAS激活抑制肝癌中干扰素诱导的MHC-I 表达，为了验证MEK/ERK信号是否介导KRAS依赖的免疫逃避，使用CRISPR/Cas9系统在体内敲除MEK1/2。HTVI后第5天，所有组的荧光素酶信号相当；但第16天，MEK1/2敲除有效缓解KRAS介导的肿瘤进展。c-MYC-lucOSOE/Tp53KO/Kras/NTC 小鼠均逃脱免疫监视，而c-MYC-lucOSOE/Tp53KO/Kras/MEKKO 组仅8只小鼠中的6只发生肿瘤，且肿瘤体积更小、结节更少。分子分析证实MEKKO肿瘤中的KRAS/MEK/ERK信号及下游分子（Ccnd1和Dusp6）被有效抑制。MEK敲除可恢复干扰素信号，上调干扰素相关基因及T细胞趋化因子Cxcl9和Cxcl10的表达。多重IHC显示，MEKKO肿瘤中CD11c+ DC浸润增加，且与H-2Kb-SIINFEKL表达共定位；CD8+T细胞靠近 CXCL9+CD11c+ DC，CD8+T 细胞浸润增加，提示MEK阻断促进DC产生CXCL9，从而在一定时间内促进CD8+T细胞的募集。进一步研究发现在抗PD-1耐药临床标本和肝细胞癌模型中存在KRAS信号的激活，MRTX0902和曲美替尼联合抗PD-1抑制c-MYC-lucOSOE/Tp53KO/Kras小鼠模型的肿瘤生长，并提高存活率。

结论
本研究强调了野生型KRAS通过抑制干扰素信号和MHC-I抗原递呈在推动免疫逃避中的作用，并有助于抵抗抗PD-1治疗，联合靶向KRAS/ERK信号和抑制PD-1可能是一种新的治疗肝癌的策略。